Biológiai és számítógépes megközelítés kombinációja a vírus és a gazdafehérjék közötti protein-protein interakciók (PPI-k) tanulmányozására a COVID-19 és esetleg más fertőzések hatékony kezelésére szolgáló gyógyszerek azonosítása és újrahasznosítása érdekében.
A vírusfertőzések kezelésének szokásos stratégiái közé tartozik a vírusellenes gyógyszerek tervezése és az oltások kifejlesztése. A jelenlegi példátlan válságban a világnak köszönhető Covid-19 SARS-CoV-2 okozta vírus, mindkét fenti megközelítés eredménye meglehetősen távolinak tűnik ahhoz, hogy reményteljes eredményeket hozzon.
Egy nemzetközi kutatócsoport a közelmúltban (1) új megközelítést fogadott el (a vírusok és a gazdaszervezetek kölcsönhatása alapján) a meglévő gyógyszerek „újrafeldolgozására”, új, fejlesztés alatt álló gyógyszerek azonosítására, amelyek segíthetik a COVID-19 fertőzés hatékony leküzdését. Annak megértése érdekében, hogy a SARS-CoV-2 hogyan kölcsönhatásba lép az emberekkel, a kutatók biológiai és számítási technikák kombinációját alkalmazták, hogy elkészítsék az emberi fehérjék „térképét”, amelyekkel a vírusfehérjék kölcsönhatásba lépnek, és amelyek segítségével fertőzést okoznak az emberekben. A kutatóknak több mint 300 emberi fehérjét sikerült azonosítaniuk, amelyek kölcsönhatásba lépnek a vizsgálatban használt 26 vírusfehérjével (2). A következő lépés annak meghatározása volt, hogy a meglévő és a fejlesztés alatt álló gyógyszerek közül melyek lehetnek "átcélzott” a COVID-19 fertőzés kezelésére az emberi fehérjék megcélzásával.
A kutatás eredményeként két olyan gyógyszercsoportot azonosítottak, amelyek hatékonyan kezelhetik és csökkenthetik a COVID-19-betegséget: a fehérjetranszláció-gátlókat, beleértve a zotatifint és a ternatin-4/plitidepsint, valamint a Sigma1 és Sigma 2 receptorok fehérjemodulációjáért felelős gyógyszereket. sejt, beleértve a progeszteront, a PB28-at, a PD-144418-at, a hidroxi-klorokint, az antipszichotikumokat, a haloperidolt és a kloperazint, a sziramezint, egy antidepresszáns és szorongás elleni gyógyszert, valamint a klemasztint és a kloperasztint antihisztaminokat.
A fehérjetranszláció-gátlók közül a legerősebb in vitro vírusellenes hatást a COVID-19 ellen a zotatifinnél tapasztalták, amely jelenleg a rák klinikai vizsgálata alatt áll, és a ternatin-4/plitidepszin, amelyet az FDA jóváhagyott a myeloma multiplex kezelésére.
A Sigma1 és Sigma2 receptorokat moduláló gyógyszerek közül a skizofrénia kezelésére használt antipszichotikus haloperidol vírusellenes hatást fejtett ki a SARS-CoV-2 ellen. Két erős antihisztamin, a klemasztin és a kloperasztin szintén vírusellenes aktivitást mutatott, akárcsak a PB28. A PB28 által kimutatott vírusellenes hatás körülbelül 20-szor nagyobb volt, mint a hidroxiklorokiné. A hidroxiklorokin viszont azt mutatta, hogy amellett, hogy a Sigma1 és -2 receptorokat célozza meg, a hERG néven ismert fehérjéhez is kötődik, amelyről ismert, hogy szabályozza a szív elektromos aktivitását. Ezek az eredmények segíthetnek megmagyarázni a hidroxiklorokin és származékainak a COVID-19 lehetséges terápiájaként való használatával kapcsolatos lehetséges kockázatokat.
Bár a fent említett in vitro vizsgálatok ígéretes eredményeket hoztak, a „puding bizonyítása” attól függ, hogy ezek a potenciális gyógyszermolekulák hogyan teljesítenek a klinikai vizsgálatok során, és miként vezetnek hamarosan a COVID-19 jóváhagyott kezeléséhez. A tanulmány egyedisége abban rejlik, hogy bővíti ismereteinket a vírus és a gazdaszervezet közötti kölcsönhatásról alkotott alapvető ismereteinket illetően, aminek eredményeként azonosíthatók a vírusfehérjékkel kölcsönhatásba lépő emberi fehérjék, és feltárhatóak olyan vegyületek, amelyek vírusos környezetben való vizsgálata egyébként nem lett volna nyilvánvaló.
A tanulmányból feltárt információk nemcsak abban segítettek a tudósoknak, hogy gyorsan azonosítsák az ígéretes gyógyszerjelölteket a klinikai vizsgálatok elvégzéséhez, hanem felhasználhatók a klinikán már folyó kezelések hatásának megértésére és előrejelzésére, valamint kiterjeszthetők más gyógyszerekkel szembeni felfedezésre is. vírusos és nem vírusos betegségek.
***
Referenciák:
1. The Institut Pasteur, 2020. Felfedve, hogy a SARS-COV-2 hogyan téríti el az emberi sejteket; Rámutat a COVID-19 elleni küzdelemre alkalmas gyógyszerekre és egy olyan gyógyszerre, amely elősegíti annak fertőző növekedését. SAJTÓKÖZLEMÉNY Feladva 30. április 2020-án. Elérhető online: https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Hozzáférés dátuma: 06. május 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. A SARS-CoV-2 fehérje interakciós térképe feltárja a gyógyszerek újrahasznosításának célpontjait. Természet (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
