A Human Genome Project feltárta, hogy genomunk 1-2%-a funkcionális fehérjéket állít elő, míg a maradék 98-99%-ának szerepe rejtélyes marad. A kutatók megpróbálták feltárni az ugyanezt övező rejtélyeket, és ez a cikk rávilágít arra, hogy megértsük ennek szerepét és hatásait az emberi egészségre és betegségekre.
Attól kezdve, hogy a Human Genome Project (HGP) 2003 áprilisában befejeződött1, úgy gondolták, hogy az emberi genom teljes szekvenciájának ismeretében, amely 3 milliárd bázispárból vagy „betűpárból” áll, a genom egy nyitott könyv lesz, amelynek segítségével a kutatók pontosan meg tudják határozni, hogyan működik egy összetett szervezet emberként. lévén olyan munkák, amelyek végül a különféle betegségekre való hajlamunk megtalálásához vezetnek, jobban megértjük a betegségek előfordulásának okait, és gyógymódot is találunk rájuk. A helyzet azonban nagyon megdöbbentővé vált, amikor a tudósok csak egy részét tudták megfejteni (mindössze ~1-2%), amelyből funkcionális fehérjék alakulnak ki, amelyek meghatározzák fenotípusos létünket. A DNS 1-2%-ának a funkcionális fehérjék előállításában betöltött szerepe a molekuláris biológia központi dogmáját követi, amely kimondja, hogy először a DNS-t másolják át, hogy RNS-t, különösen mRNS-t állítsanak elő egy transzkripciónak nevezett eljárással, amelyet az mRNS transzlációval történő fehérjetermelése követ. A molekuláris biológus nyelvén az emberi genomnak ez az 1-2%-a funkcionális fehérjéket kódol. A fennmaradó 98-99%-ot „szemét DNS-nek” vagy „sötét anyagnak” nevezik, amely nem termel a fent említett funkcionális fehérjék egyikét sem, és „poggyászként” viszik minden alkalommal, amikor egy ember születik. A genom fennmaradó 98-99%-ának szerepének megértése érdekében az ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) projekt2 2003 szeptemberében indította útjára a National Human Genome Research Institute (NHGRI).
Az ENCODE projekt eredményei felfedték, hogy a sötét anyag nagy része nem kódoló DNS-szekvenciákból áll, amelyek alapvető szabályozóelemként működnek azáltal, hogy különböző típusú sejtekben és különböző időpontokban kapcsolják be és ki a géneket. Ezeknek a szabályozó szekvenciáknak a térbeli és időbeli hatása még mindig nem teljesen tisztázott, mivel ezek egy része (szabályozó elem) nagyon távol helyezkedik el attól a géntől, amelyre hatnak, míg más esetekben közel lehet egymáshoz.
Az emberi genom egyes régióinak összetétele már a Human Genome Project elindítása előtt ismert volt, mivel az emberi genom ~8%-a a DNS-ünkbe ágyazott vírusgenomokból származik, mint humán endogén retrovírusok (HERV).3. Ezek a HERV-k szerepet játszanak abban, hogy veleszületett immunitást biztosítanak az embereknek azáltal, hogy az immunfunkciót szabályozó gének szabályozó elemeiként működnek. Ennek a 8%-nak a funkcionális jelentőségét megerősítették az ENCODE projekt eredményei, amelyek szerint a „sötét anyag” többsége szabályozó elemként működik.
Az ENCODE projekt eredményein kívül hatalmas mennyiségű kutatási adat áll rendelkezésre az elmúlt két évtizedből, ami a „sötét anyag” elfogadható szabályozási és fejlesztési szerepére utal. Genome-wide asszociációs vizsgálatok (GWAS) segítségével kimutatták, hogy a DNS nem kódoló régióinak többsége gyakori betegségekhez és tulajdonságokhoz kapcsolódik.4 és ezekben a régiókban előforduló eltérések szabályozzák számos összetett betegség kialakulását és súlyosságát, mint például a rák, a szívbetegség, az agyi rendellenességek, az elhízás és sok egyéb5,6. A GWAS-vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a genomban található nem kódoló DNS-szekvenciák többsége átíródik (a DNS-ből RNS-vé alakul, de nem transzlálódik) nem kódoló RNS-ekké, és ezek szabályozásának megzavarása különböző betegségeket okozó hatásokhoz vezet.7. Ez arra utal, hogy a nem kódoló RNS-ek szabályozó szerepet játszanak a betegség kialakulásában8.
Ezenkívül a sötét anyag egy része nem kódoló DNS-ként marad, és szabályozó módon fokozóként működik. Ahogy a szó is sugallja, ezek az erősítők úgy működnek, hogy fokozzák (fokozzák) bizonyos fehérjék expresszióját a sejtben. Ezt egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, ahol a DNS nem kódoló régiójának fokozó hatásai miatt a betegek érzékenyek az összetett autoimmun és allergiás betegségekre, például a gyulladásos bélbetegségekre.9,10, ami egy új potenciális terápiás célpont azonosításához vezet a gyulladásos betegségek kezelésében. A „sötét anyag” fokozói az agy fejlődésében is szerepet játszanak, ahol az egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek a régióknak a törlése az agy fejlődésében rendellenességekhez vezet.11,12. Ezek a tanulmányok segíthetnek abban, hogy jobban megértsük az olyan összetett neurológiai betegségeket, mint az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór. Kimutatták, hogy a „sötét anyag” szerepet játszik a vérrák kialakulásában is13 mint például a krónikus myelocytás leukémia (CML) és a krónikus limfocitás leukémia (CLL).
Így a „sötét anyag” az emberi genom fontos részét képviseli, mint azt korábban felismerték, és közvetlenül befolyásolja az emberi egészséget azáltal, hogy szabályozó szerepet játszik az emberi betegségek kialakulásában és megjelenésében, a fent leírtak szerint.
Ez azt jelenti, hogy a teljes „sötét anyag” vagy nem kódoló RNS-ekké íródik át, vagy fokozó szerepet játszik nem kódoló DNS-ként azáltal, hogy szabályozó elemként működik, amely az embereket okozó különféle betegségek hajlamával, megjelenésével és variációival kapcsolatos? Az eddig elvégzett vizsgálatok azt mutatják, hogy ugyanennek nagy a túlsúlya, és az elkövetkező években további kutatások segítenek abban, hogy pontosan körülhatároljuk a teljes „sötét anyag” funkcióját, ami új célpontok azonosításához vezet abban a reményben, hogy gyógymódot találhatunk a betegségre. gyengítő betegségek, amelyek az emberi fajt sújtják.
***
Referenciák:
1. „Az emberi genom projekt befejezése: Gyakran Ismételt Kérdések”. Nemzeti Humán Genom Kutatóintézet (NHGRI). Elérhető online a címen https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Hozzáférés dátuma: 17. május 2020.
2. Smith D., 2017. A titokzatos 98%: A tudósok arra törekednek, hogy megvilágítsák a „sötét genomot”. Elérhető online a címen https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Hozzáférés dátuma: 17. május 2020.
3. Soni R., 2020. Emberek és vírusok: Összetett kapcsolatuk rövid története és a COVID-19 következményei. Scientific European Közzétéve: 08. május 2020. Online elérhető itt: https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Hozzáférés dátuma: 18. május 2020.
4. Maurano MT, Humbert R., Rynes E, et al. A szabályozó DNS gyakori betegséggel összefüggő variációinak szisztematikus lokalizálása. Tudomány. 2012. szeptember 7.;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. A közzétett genom-szerte társulási tanulmányok katalógusa. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al. 2009. A genom-szintű asszociációs lókuszok lehetséges etiológiai és funkcionális hatásai az emberi betegségekre és tulajdonságokra. Proc. Natl. Acad. Sci. US A., 2009, 106:9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y és Kapranov P. A sötét anyag RNS megvilágítja a genomszintű asszociációs vizsgálatok rejtélyét. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. A genomi „sötét anyag” szerepének feltárása az emberi betegségekben. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. A Babraham Intézet 2020. Felfedezi, hogy a genom „sötét anyag” régiói hogyan hatnak a gyulladásos betegségekre. Feladás dátuma: 13. május 2020. Elérhető online a következő címen: https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Hozzáférés dátuma: 14. május 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. A 11q13.5 kockázati lókusz disztális fokozója elősegíti a vastagbélgyulladás Treg-sejtek általi elnyomását. Természet (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. A normál fejlődéshez ultrakonzervált fokozókra van szükség. 172. cella, 3. szám, P491-499.E15, 25. január 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. A „sötét anyag” DNS befolyásolja az agy fejlődését DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Sötét anyag: A finom vérrákok megkülönböztetése a legsötétebb DNS DOI segítségével: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
