A kutatók egy nagy virtuális dokkoló könyvtárat építettek fel, amely segítene új gyógyszerek és terápiák gyors felfedezésében
Új gyógyszerek és betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésének lehetséges módja nagyszámú terápiás molekula „szűrése” és „vezetékek” generálása. Kábítószer-felfedezés hosszú és kihívásokkal teli folyamat. Egy új gyógyszer felfedezésének felgyorsítása érdekében a gyógyszergyártók általában a már ismert gyógyszerszerű molekulák magstruktúráit (úgynevezett állványzatokat) alkalmazzák, mivel egy új molekula feltárása fáradságos és költséges.
Struktúra alapú gyógyszerkutatási megközelítés
Számítógépes modellezés követi virtuális vagy silico A kémiai vegyületek célfehérjére történő rögzítése ígéretes alternatív megközelítés a gyógyszer felgyorsítására felfedezés és csökkenti a laboratóriumi költségeket. A molekuláris dokkolás ma már a számítógéppel segített szerkezetalapú rendszer szerves része gyógyszer tervezés. Számos szoftver, például az AutoDock és a DOCK elérhető, amelyek önállóan képesek dokkolásra nagy konfigurációjú számítógépes rendszerekben. A célreceptor 3-D makromolekuláris szerkezetét vagy kísérleti módszerrel, például röntgenkrisztallográfia segítségével, vagy silico homológia modellezés. A ZINC egy szabadon elérhető, nyílt forráskódú adatbázis a kereskedelemben kapható 230 millió vegyületről letölthető 3D formátumban, amely molekuláris dokkoláshoz és virtuális szűréshez használható. Ez az elemzés tartalmazza a számított kötési energiáikat és a 3D konformációikat. A vegyület és a célfehérje közötti kölcsönhatás információkat szolgáltathat az adott molekula farmakológiai tulajdonságairól. A számítási modellezés és dokkolás lehetőséget biztosít nagyszámú molekula szűrésére, mielőtt a nedves laboratóriumba kerülne, csökkentve ezzel az erőforrásokat, mivel csak egyszeri számítási infrastruktúra kiépítése szükséges.
Egy nagy könyvtár építése és használata az in silico dokkoláshoz
Egy új, a természet A kutatók egy elképesztően 170 millió molekulát tartalmazó könyvtár szerkezetalapú virtuális dokkolását elemezték. Ez a könyvtár egy korábbi tanulmányon alapul, amely virtuális szerkezet-alapú dokkolási módszert használt egy antipszichotikus gyógyszer és az LSD receptorokhoz való csatlakoztatásának hatásainak megértésére. Ez a tanulmány segített sikeresen megtervezni egy fájdalomcsillapítót, amely szelektíven képes megkötni a fájdalomcsillapítót, mínusz a morfium mellékhatásaival.
Több millió különféle gyógyszerszerű molekula létezik, de ezek nem hozzáférhetők a molekuláris könyvtárak felépítésének korlátai miatt. A virtuális dokkolási technika hamis pozitív eredményeket mutathat ki, amelyeket „csalinak” neveznek, és amelyek jól rögzíthetők silico de nem tudnának hasonló eredményt elérni a laboratóriumi vizsgálatok során, és biológiailag inaktívak lehetnek. Ennek a forgatókönyvnek a leküzdése érdekében a kutatók olyan molekulákra összpontosítottak, amelyek jól jellemzett és 130 kémiai reakcióból származtak, 70,000 10.7 különböző kémiai építőelem felhasználásával. A könyvtár nagyon változatos, hiszen XNUMX millió olyan állványt képvisel, amely nem volt más könyvtár része. Ezeket a vegyületeket számítógépen szimulálták, és ez hozzájárult a könyvtár növekedéséhez és korlátozta a csalétek jelenlétét.
A kutatók dokkolási kísérleteket végeztek két receptor röntgenkristályszerkezetének felhasználásával, először a D4 dopaminreceptorral – a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok családjába tartozó fontos fehérje, amely a dopamin – agyi kémiai hírvivő – hatását fejti ki. Úgy gondolják, hogy a D4-receptor központi szerepet játszik a megismerésben és az agy egyéb funkcióiban, amelyek egy mentális betegség során érintettek. Másodszor, dokkolást végeztek egy AmpC enzimen, amely bizonyos antibiotikumokkal szembeni rezisztencia vezető oka, és nehezen blokkolható. A D549 receptor dokkolásából származó legjobb 4 molekulát és az AmpC enzimből a legjobb 44 molekulát beválogatták, szintetizálták és laboratóriumban tesztelték. Az eredmények azt mutatták, hogy számos molekula erősen és specifikusan kötődik a D4 receptorokhoz (a D2-hez szorosan kapcsolódó D3 és D4 receptorokhoz viszont nem). Az egyik molekula, az AmpC enzim erős kötője, eddig ismeretlen volt. A dokkolási eredmények a biológiai vizsgálati eredményekre utaltak.
A jelenlegi tanulmányban használt könyvtár nagy és sokrétű, ezért az eredmények robusztusak és egyértelműek voltak, megerősítve, hogy a nagy könyvtárakkal való virtuális dokkolás jobban megjósolhat, és így felülmúlja a kisebb könyvtárakat használó több vizsgálatot. A tanulmányban felhasznált vegyületek szabadon hozzáférhetők a ZINC könyvtárban, amelyet folyamatosan bővítenek, és 1-ra várhatóan 2020 milliárdra nő. Az ólom felfedezésének, majd gyógyszerré történő tervezésének folyamata továbbra is kihívást jelent, de egy nagyobb könyvtár létrehozása hozzáférést biztosít az újabb kémiai vegyületekhez, amelyek meglepő eredményekhez vezethetnek. Ez a tanulmány bemutatja in silico számítógépes modellezés és dokkolás hatékony könyvtárak felhasználásával, mint ígéretes megközelítés új lehetséges terápiás vegyületek felfedezésére különböző betegségekre.
***
{Az eredeti kutatási cikket a hivatkozott forrás(ok) listájában lent található DOI linkre kattintva olvashatja el}
Forrás (ok)
1. Lyu J et al. 2019. Rendkívül nagy könyvtári dokkoló új kemotípusok felfedezéséhez. Természet.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T és Irwin JJ 2015. CINK 15 – Ligandum Felfedezés mindenkinek. J. Chem. Inf. Modell.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
