MM3122: A COVID-19 elleni új vírusellenes gyógyszer vezető jelöltje

TAz MPRSS2 fontos gyógyszercélpont a COVID-19 elleni vírusellenes gyógyszerek kifejlesztésében. Az MM3122 egy vezető jelölt, amely ígéretes eredményeket mutatott in vitro és állatmodellekben.  

A vadászat a regény felfedezésére készül anti-virális szerek a COVID-19 ellen, amely betegség az elmúlt 2 évben pusztítást okozott, és a világ számos országának gazdaságát lerombolta. Az ACE2 receptor és a 2-es típusú transzmembrán szerin proteázok (TMPRSS2) egyaránt kiváló célpontot jelentenek a gyógyszerkutatásban, mivel mindkettő elősegíti a vírus bejutását a tüdőhámsejtekbe¹. A receptor-kötő domén (RBD) a SARS koronavírus-2 A vírusok az ACE2 receptorhoz kötődnek, a TMPRSS2 fehérje pedig segít a vírus spike (S) fehérjéjének hasításában, ezáltal megindítja a vírus bejutását és az immunrendszerből való kijutást is.². Ez az áttekintő cikk a TMPRSS2 szerepére és expressziójára összpontosít az emberi populációban, és arra, hogy miért jelent vonzó terápiás célpontot az inhibitorok kifejlesztésében és az MM3122 fejlesztésében.³, egy regény gyógyszer amely TMPRSS2 inhibitorként működik. 

A TMPRSS2 a szerin proteázok családjába tartozik, és számos kóros és fiziológiai folyamatért felelős az emberi szervezetben. A TMPRSS2 a membránfúzió során hasítja és aktiválja a SARS-CoV-2 Spike fehérjét, ezáltal fokozza a vírus bejutását a gazdasejtekbe. A tanulmányok összefüggésbe hozták a TMPRSS2 genetikai különbségeit, nemi különbségeit és expressziós mintázatait a betegségek érzékenységével és súlyosságával. Covid-19 betegség. Kimutatták, hogy a TMPRSS2 aktivitása magasabb volt az olasz populációban, mint a kelet-ázsiai és európai társaké, ami a COVID-19 betegség magasabb mortalitási fokához és súlyosságához vezetett Olaszországban.⁴. Ezenkívül a TMPRSS2 expressziója növekszik az életkorral, ami az idős embereket sebezhetőbbé teszi a COVID-19-re.⁵. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a magasabb tesztoszteronszint összefüggésben áll a TMPRSS2 fokozott expressziójával¹, ezáltal a férfiak sebezhetőbbé teszik a COVID-19-et, szemben az idős korcsoportba tartozó nőkkel. A TMPRSS2 magasabb expressziója szerepet játszik a prosztatarák kialakulásában férfiaknál⁶. 

Az MM3122 fejlesztése racionális szerkezeti alapokon alapult gyógyszer tervezés. Ez a ketobenzotiazolokként ismert vegyületek osztályába tartozik, amelyek szerkezetileg különböznek egymástól, és jobb aktivitást mutatnak a meglévő ismert inhibitorokhoz, például a Camostathoz és a Nafamostathoz képest. Az MM3122-nek volt egy IC₅₀ (a maximális gátló koncentráció fele) 340 pM (pikomoláris) a rekombinánsan expresszált TMPRSS2 fehérje ellen, és egy EC₅₀ 74 nM a SARS-CoV-2 vírus által kiváltott citopátiás hatások gátlásában Calu-3 sejtekben³. Egereken végzett vizsgálatok alapján az MM3122 kiváló metabolikus stabilitást és biztonságot mutat, és felezési ideje 8.6 óra plazmában és 7.5 óra tüdőszövetben. Ezek a jellemzők, valamint in vitro hatékonysága teszi az MM3122-t megfelelő jelöltté a további célokra in vivo értékelést, ami egy ígéretes gyógyszerhez vezetett a COVID-19 kezelésére. 

***

Referenciák:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M és mtsai. 2021. A COVID-19 genetikai érzékenysége: a jelenlegi bizonyítékok szisztematikus áttekintése. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C és mtsai. 2020. A SARS-CoV-2 sejtbejutási mechanizmusai. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020. május, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. A TMPRSS2 inhibitorok új osztálya hatékonyan blokkolja a SARS-CoV-2 és MERS-CoV vírusok bejutását, és védi a humán epiteliális tüdősejteket. PNAS, 26. október 2021., 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. A genetikai változatok és a génexpresszió szerepe a COVID-19 érzékenységében és súlyosságában.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Életkori és nemi különbségek az ACE2 és TMPRSS2 expressziójában szájhámsejtekben. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „A TMPRSS2, a SARS-CoV-2 tüskeprotein aktiválásáért felelős szerinproteáz expressziójának, kóros szerepeinek és gátlásának áttekintése”, Scientifica, vol. . 2021, cikk azonosítója 2706789, 9 oldal, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***