A Merck Molnupiravir és a Pfizer Paxlovid, a COVID-19 elleni két új vírusellenes gyógyszer felgyorsíthatja-e a világjárvány végét?

Molnupiravir, a világ első orális gyógyszere gyógyszer (az MHRA (Egyesült Királyság) által jóváhagyott) a COVID-19 ellen, valamint a közelgő gyógyszerekkel, például a Paxloviddal és a tartós oltási ösztönzéssel, felkeltette a reményt, hogy a COVID-19 világjárvány hamarosan véget érhet, és visszaállíthatja az életet a normális kerékvágásba. molnupiravir (Lagevrio) egy széles spektrumú gyógyszer, amely hatásmechanizmusának köszönhetően számos koronavírus ellen hatékony, beleértve a VOC-kat (aggodalomra okot adó változatokat). Ezeknek az orális gyógyszereknek a fő előnye, hogy csökkentik a kórházi kezelés intenzív ellátásának költségeit (mivel nem kórházi körülmények között is bevehetők szájon át), ezáltal csökkentik az egészségügyi ellátórendszerre és erőforrásokra nehezedő terheket, megállítják a betegség klinikai súlyosbodását, ha időben (a betegség kezdetétől számított öt napon belül) szedik, és megelőzik a haláleseteket, és számos koronavírus ellen hatékonyak, beleértve a VOC-kat is. 

A COVID-19 világjárvány 5 márciusa óta több mint 2020 millió emberéletet követelt, világszerte több mint 252 millió esetet, és példátlan pénzügyi és gazdasági terhet rótt rájuk.  

Az oltások sürgősségi engedélyezésének bevezetése a szupermasszív oltási ösztönzéssel párosulva jelentősen, az oltás előtti időszakban tapasztalt mortalitás 10%-ára csökkent. Úgy tűnik azonban, hogy a világjárvány közel sincs a végéhez, amint az az I. táblázatban említett adatokból kitűnik.  

I. táblázat: A halálozás jelenlegi állapota az új COVID-19-es esetek számához viszonyítva a beoltott populációhoz viszonyítva 

Valójában úgy tűnik, hogy jelenleg több ország a harmadik hullámban van. A COVID-19-es esetek száma Európa-szerte rekordszintet ért el, így a régió a világjárvány epicentrumává vált. Az elmúlt néhány hétben Európában és Közép-Ázsiában 6%-kal, illetve 12%-kal nőtt a COVID-19 megbetegedések száma. Az elmúlt hónapban a régióban több mint 55%-kal nőtt az új COVID-19 megbetegedések száma, ami az összes megbetegedések 59%-át és a bejelentett halálesetek 48%-át teszi ki.¹ A kelet-közép-európai országokban, így Romániában, Bulgáriában, Ukrajnában stb. tovább bonyolódik a helyzet a nyugat-európaihoz képest alacsony oltásfelvétel miatt.  

Az Egyesült Államokban a helyzet messze nem kielégítő. Kínában a médiában Peking körbekerítéséről számolnak be a járványok elleni óvintézkedések az ország több tartományában. Az elért vakcinázási szint ellenére, ha ezek a jelenlegi tendenciák bármire utalnak, úgy tűnik, nincs garancia arra, hogy a világ többi régiójában nem lesz hasonló helyzet, mint amilyen Európában és Közép-Ázsiában jelenleg. a közeljövőben. 

Ennek hátterében a COVID-19 elleni két új vírusellenes tabletta (Merck Molnupiravir és Pfizer Paxlovid) klinikai vizsgálatainak biztató eredményeinek közelmúltbeli bejelentései, valamint a Molnupiravir ezt követő gyors jóváhagyása az Egyesült Királyságban egyre fontosabbá válik, mint új, orálisan beszerezhető második vonal. védelem (oltás után) a közelmúltban diagnosztizált esetek esetében a betegség tüneteinek előrehaladása ellen, megelőzve ezzel a kórházi kezelést vagy akár a halált is.  

A járvány kezelésének jelenlegi módjai  

A koronavírusok feltűnően magas hibaarányt mutatnak a replikáció során (polimerázaik lektorálási nukleáz aktivitásának hiánya miatt), amelyek korrigálatlanok maradnak, és felhalmozódnak, hogy variációforrásként szolgáljanak. Minél több az átvitel, annál több a replikációs hiba és több felhalmozódó mutáció a genomban, ami új variánsok evolúciójához vezet. Ezért az átvitelt korlátozó társadalmi korlátozások fontosak az új esetek megelőzésében, valamint az új változatok kialakulásának megelőzésében. A védőoltás messzemenően ígéretesnek bizonyult a betegség tüneteinek és a kórházi kezelést igénylő súlyosbodásának megelőzésében. Azokban az országokban, ahol magas az oltási arány, például az Egyesült Királyságban, a halálozási arányok a korábbi hullámok során tapasztaltak körülbelül 10%-ára csökkentek. Ennek ellenére sok ember szorul kórházi kezelésre.  

Az enyhétől a súlyosig terjedő esetekben különféle megközelítéseket próbáltak ki. A közepesen súlyos esetek oxigéntámogatást igényelnek, míg a súlyos esetekben intenzív ellátással járó intubálást. A dexametazonról azt találták, hogy a legköltséghatékonyabb a kórházi kezelés súlyos eseteiben. A vírusellenes szer, a remdesivir hatékonynak tűnik, de költséges, és ezért nem valószínű, hogy költséghatékony kezelés a COVID-19 számára.².  

táblázat II. A COVID-19 gyógyszerek besorolása a hatásmechanizmus alapján

A COVID-19 elleni vírusellenes szerek három csoportba sorolhatók (lásd a fenti II. táblázat 1. pontját). Az első csoportba olyan gyógyszerek tartoznak, mint az Umifenovir (jelenleg az influenza kezelésére használják Oroszországban és Kínában), amelyek gátolják a vírus bejutását az emberi sejtekbe, míg a második csoportba olyan vírus RNS-gátlók tartoznak, mint a Remdesivir, Favipiravir és Molnupiravir, amelyek kompetitív nukleozid analógként működnek. többszörös non-szensz mutációt (RNS-mutagenezist) okoznak, ezáltal megzavarva a vírus replikációját. A harmadik csoportba tartoznak a vírusproteáz inhibitorok, mint például a lopinavir/ritonavir, a PF-07321332 és a PF-07304814, amelyek blokkolják a vírus proteáz enzimet, ezáltal megakadályozzák a vírusok új vírusok termelését, ezáltal csökkentve a vírusterhelést.  

Számos korábbi influenzajárvány és két közelmúltbeli koronavírus-kitörés ellenére (a 2003-as kínai járvány a SARS-CoV-nak és a 2012-es MERS-járványnak tulajdonítható) csak egy vírusellenes gyógyszer (Remdesivir) látott napvilágot, és lehet segít a jelenlegi világjárványban, bár eredetileg a hepatitis C és az Ebola kezelésére fejlesztették ki. A Remdesivir segített a súlyos tünetekkel járó COVID-19 betegek kórházi kezelésében, de rendkívül költséges, ezért nem tesz megfizethető költséghatékony kezelést. 

Az óra szükséglete olyan gyógyszerek, amelyek megállíthatják a COVID-19 új eseteinek klinikai progresszióját a tünetmentestől az enyhétől a közepesig vagy a súlyosig, ezáltal minimalizálva a kórházi kezelés szükségességét és megelőzve a COVID-hoz kapcsolódó haláleseteket.  

A Molnupiravir és a PF-07321332, a két vírusellenes gyógyszer ígéretesnek bizonyul a tünetmentes vagy enyhe esetek klinikai progressziójának megállításában.  

A koronavírusok RNS-függő RNS-polimerázt (RdRp) használnak RNS-genomjuk replikációjához és transzkripciójához, ami miatt az RdRp a koronavírusok elleni vírusellenes gyógyszerek fontos célpontja.⁴.  

A molnupiravir, a virális RNS-polimeráz inhibitora, a virális RNS-függő RNS-polimeráz kompetitív nukleozid-analógja, amely többszörös non-szensz mutációkat okoz, RNS-mutagenezist indukál. Növeli a vírus RNS-mutációinak gyakoriságát és rontja a SARS-CoV-2 replikációját. A „halálos mutagenezisként” ismert mechanizmus révén gátolja a vírus replikációját. A molnupiravir megzavarja a SARS-CoV-2 genom replikációjának hűségét, és megakadályozza a vírusszaporodást azáltal, hogy elősegíti a hibák felhalmozódását a „hibakatasztrófának” nevezett folyamatban ^4,5.  

A Molnupiravir, amelyet a Ridgeback therapys és az MSD (Merck) fejlesztett ki Lagevrio kereskedelmi néven, a ß-D-N4-hidroxi-citidin prodrugja, és kimutatták, hogy 100,000 XNUMX-szeresére csökkenti a vírus replikációját olyan egerekben, amelyek emberi tüdőszövettel rendelkeznek.⁶. Görényeknél a molnupiravir nemcsak a tüneteket csökkentette, hanem 24 órán belül nulla vírusátvitelhez vezetett⁶. A molnupiravir jól tolerálható volt, jelentős mellékhatások nélkül egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, First-in-Human vizsgálatban, amelynek célja a gyógyszer biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelése volt, egészséges önkénteseknek összesen. 130 tantárgyból^7,8. A 2/3. fázisú klinikai vizsgálatok során a Lagevrio hatékonynak bizonyult a kórházi kezelés vagy a halálozás kockázatának csökkentésében enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19-ben szenvedő, nem kórházi kezelésben szenvedő felnőtteknél.⁹. A Lagevrio tehát a világ első jóváhagyott vírusellenes gyógyszere, amelyet intravénás helyett szájon át lehet bevenni. Ez azért fontos, mert nem kórházi körülmények között is beadható, még mielőtt a COVID-19 súlyos stádiumba lépett volna. A pozitív COVID-19 tesztet követően a lehető leghamarabb és a tünetek megjelenésétől számított öt napon belül be kell venni. Nem tekinthető azonban az oltás helyettesítőjének, ezért az oltási akciót folytatni kell. 

A Paxlovid (PF-07321332) ezzel szemben a SARS-CoV-2-3CL vírusproteáz gátlása révén fejti ki hatását, amely enzimet a koronavírusnak replikálnia kell. Önmagában vagy alacsony dózisú ritonavirrel kombinálva alkalmazzák.  

A ritonavir egy HIV-proteáz-gátló, általában más proteáz-gátlókkal együtt adják a HIV nagyon aktív antiretrovirális terápiájának részeként, mivel gátolja a partner gyógyszer májban történő metabolizmusát.  

A 2/3. fázisú EPIC-HR (proteázgátlás értékelése a COVID-19 esetében magas kockázatú betegeknél) időközi elemzése alapján¹⁰ Randomizált, kettős-vak vizsgálat COVID-19-ben szenvedő, nem kórházba került felnőtt betegeken, akiknél nagy a kockázata annak, hogy súlyos betegséggé alakuljanak át, a Paxlovid 89%-kal csökkentette a COVID-19-hez kapcsolódó kórházi kezelés vagy halálozás kockázatát a placebóhoz képest. a tünetek megjelenésétől számított három napon belül kezelni kell. A Paxloviddal kapcsolatos nemkívánatos események hasonlóak voltak a placebóéhoz, és nagyon enyhék voltak. 

A Paxlovid másik előnye, hogy erős in vitro antivirális aktivitást mutatott a keringő veszélyes variánsok (VOC), valamint más ismert koronavírusok ellen. A Paxlovid így több típusú koronavírus-fertőzés terápiájaként is alkalmazható.  

Nemsokára meglátjuk a Paxlovid jóváhagyását, valamint egy terápiás szert a COVID-19 elleni küzdelemben. 

Míg a Molnupiravir egy nukleozid analóg, amely megzavarja a vírus RNS-replikációját, a Paxlovid a 3CL proteáz inhibitora, amely a koronavírus replikációjához szükséges enzim. 

Mindkét szájon át szedhető vírusellenes gyógyszerrel kapcsolatban felmerülő fő kérdések a hatékonyságuk, a biztonságosságuk, a meglévő és a közelgő változatok ellen fognak-e működni vagy sem, az ezekkel a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kialakulása, valamint a szegényebb országokban való hozzáférhetőségük.¹¹. Bár mind a Molnupiravir, mind a Paxlovid jól teljesít az első három kérdés megválaszolásában, fontos lesz elemezni azokat az embereket, akik egyik gyógyszerre sem reagálnak a vírusrezisztencia kizárása érdekében, valamint a gyenge immunrendszerű emberek megfigyelését, és ezeket kapják. gyógyszerek a COVID-19 kezelésére. A vírusrezisztencián kívül ezeknek a gyógyszereknek a harmadik világbeli országai számára való hozzáférhetősége komoly veszélyt jelent a járvány visszaszorítására, mivel ezek az országok nem biztos, hogy engedhetik meg maguknak ugyanezt, például a Molnupiravir kezelés 700 USD-ba kerül betegenként, míg a Paxlovidé továbbra is látható, de lehet ugyanabban a labdaparkban. További kihívást jelenthet, hogy a gazdagabb és tehetősebb országok elkezdhetik felhalmozni az adagokat saját lakosságuk számára, ami mindenki számára megnehezíti a hozzáférést. Még ha a gyógyszert (molnupiravirt) is elérhetővé teszik a szegényebb országok számára, előfordulhat, hogy nem rendelkeznek megfelelő diagnosztikai kapacitással a molnupiravirrel kezelt betegek kezelésére a betegségük korai szakaszában, amikor a kezelés a leghatékonyabb lehet.¹². 

Mindazonáltal úgy tűnik, hogy ez a két új vírusellenes gyógyszer óriási potenciállal rendelkezik a COVID-19 kezelésében, és elősegítheti a járvány rövid időn belüli végét, így a COVID-19 endémiás betegséggé válik, kisebb hatásokkal. 

***

Referenciák:  

1. WHO Europe 2021. Nyilatkozat – Frissítés a COVID-19-ről: Európa és Közép-Ázsia ismét a járvány epicentrumában. Közzétéve: 4. november 2021. Elérhető online itt  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. A közepesen súlyos vagy súlyos légúti COVID-19 kezelése: költség-haszon elemzés. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. A COVID-19 vírusellenes kezelése: Frissítés. Turk J Med Sci. 2021. augusztus 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. A molnupiravir által kiváltott SARS-CoV-2 mutagenezis mechanizmusa. Nat Struct Mol Biol. 28, 740-746 (2021). Közzétéve: 11. augusztus 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: katasztrófa kódolása. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Közzétéve: 13. szeptember 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Egy játékot megváltoztató orális tabletta a COVID-19 kezelésére. Tudományos európai. Közzétéve: 5. május 2021. Online elérhető itt: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W. és munkatársai 2021. A Molnupiravir, a SARS-CoV-2 elleni aktivitású új, széles spektrumú orális vírusellenes szer humán biztonsága, tolerálhatósága és farmakokinetikája. Antimikrobiális szerek és kemoterápia. Közzétéve online: 19. április 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos, első emberben végzett vizsgálat, amelynek célja az EIDD-2801 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelése egészséges önkénteseknek orális adagolást követően. Támogató: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT04392219. Elérhető online a címen https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Hozzáférés dátuma: 20. április 2021. 

9. Az Egyesült Királyság kormánya 2021. Sajtóközlemény – Az első orális vírusellenes szer a COVID-19 ellen, Lagevrio (molnupiravir), az MHRA jóváhagyta. Közzétéve: 4. november 2021. Online elérhető itt: https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Hírek – A Pfizer új COVID-19 orális vírusellenes kezelésének jelöltje 89%-kal csökkentette a kórházi kezelés vagy a halálozás kockázatát a 2/3. fázisú EPIC-HR tanulmány időközi elemzése alapján. Közzétéve: 05. november 2021. Elérhető online itt 

11. Ledford H., 2021. COVID vírusellenes tabletták: amit a tudósok még mindig tudni akarnak. Természeti hírek magyarázó. Közzétéve: 10. november 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Hogyan jutott előre a molnupiravir vírusellenes tabletta a COVID-gyógyszervadászatban. Természet Hírek. Közzétéve: 08. október 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***