Molnupiravir: Egy játékot megváltoztató orális tabletta a COVID-19 kezelésére

molnupiravir, a citidin nukleozid analógja, egy gyógyszer, amely kiváló orális biológiai hozzáférhetőséget mutatott, és ígéretes eredményeket mutatott az 1. és 2. fázisú vizsgálatok során, és varázsvesszőnek bizonyulhat, amely vírusellenes szerként hat a SARS-CoV2 ellen emberekben. A molnupiravir fő előnye a meglévő injektálható vírusellenes gyógyszerekkel szemben, hogy szájon át is bevehető, és görényeken végzett preklinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy 2 óra alatt eliminálja a SARS-CoV24 vírust..

A COVID-19 világjárvány megtévesztőnek és kiszámíthatatlannak bizonyul szerte a világon. Míg az olyan országok, mint az Egyesült Királyság, lassan újranyitják és enyhítik a zárlatokat, tekintettel az előfordulási gyakoriság jelentős csökkenésére, a szomszédos Franciaország egy harmadik hullámmal néz szembe, az olyan országok pedig, mint India, jelenleg a világjárvány legrosszabb szakaszával néznek szembe, a múltbeli felkészülés és kapacitásépítés ellenére. egy év. Bár számos terápiás beavatkozást kipróbáltak a COVID-19 ellen, mint például a dexametazon és a vírusellenes szerek, például a favipravir és a remdesivir alkalmazása a betegség leküzdésére, még mindig folyik a vadászat a hatékony kezelésre 239 fejlesztés alatt álló vírusellenes vegyülettel. a vírus életciklusának különböző fázisait célozzák meg¹. Ezenkívül más módszereket is tesztelnek annak megakadályozására, hogy a vírus bejusson a sejtekbe azáltal, hogy megzavarják a gazdasejthez való kötődését. Ez úgy történik, hogy vagy olyan fehérjéket fejlesztenek ki, amelyek kötődnek a vírustüskés fehérjékhez, így megakadályozzák annak kölcsönhatását a ACE 2 receptor a gazdasejten vagy a fejlődő ACE 2 receptor csali, amely a vírus tüskeproteinjéhez kötődik, és gátolja annak bejutását a gazdaszervezetbe.  

Számos más gyógyszert is úgy terveztek, hogy megcélozza azokat a vírusfehérjéket, amelyek akkor képződnek, amikor a vírus bejut a gazdasejtbe, átveszi a sejtrendszert, és elkezdi saját fehérjék előállítását, hogy tovább használja azokat a genom replikációjához, és végül további vírusrészecskék előállításához. A számos fehérje közül a legfontosabb fehérje célpont az RNS-függő RNA polymerase (RdRp), amely az RNS-t másolja. A tudósok számos nukleozid és nukleotid analógot használtak arra, hogy rávegyék az RdRp-t, hogy beépítsék őket a vírus RNS-ébe, ami végül elakad az RdRp-ben és leállítja a vírus replikációját. Számos ilyen analógot alkalmaztak, például a favipiravirt és a triazavirint, amelyeket eredetileg az influenzavírusok leküzdésére terveztek; ribavirin, amelyet légúti syncytia vírus és hepatitis C kezelésére alkalmaznak; galidesivir, az Ebola, Zika és sárgaláz vírusok replikációjának blokkolására; és az eredetileg Ebola vírus ellen használt remdesivir. 

Bár a védőoltás némi reményt ad a betegség súlyosságának mérséklésében a fertőzés elkapásakor, mégsem akadályozza meg a fertőzés terjedését. Az emberek még hatékony immunizálás után is kaphatnak fertőzést, ami elég jó ok arra, hogy felgyorsítsák a vírusellenes szerek keresését.¹, széles spektrumúak és specifikusak is (épp úgy, ahogy a baktériumok elleni antibiotikumok arzenáljával rendelkezünk). A közelmúltban említésre méltó a Molnupiravir nevű gyógyszer, a citidin nukleozid analógja, amely szájon át is bevehető, és kimutatták, hogy leküzdi a koronavírus-fertőzést. Denison és munkatársai arról számoltak be, hogy a molnupiravir csökkentette számos koronavírus, köztük a SARS-CoV-2 replikációját egerekben². Kimutatták, hogy 100,000 XNUMX-szeresére csökkenti a vírus replikációját emberi tüdőszövettel rendelkező egerekben³. Görényeknél a molnupiravir nemcsak a tüneteket csökkentette, hanem 24 órán belül nulla vírusátvitelhez vezetett⁴. A tanulmány szerzői azt állítják, hogy ez az első olyan orálisan beszerezhető gyógyszer bemutatása, amely gyorsan blokkolja a SARS-CoV-2 átvitelét. Különös jelentősége volt annak, hogy a molnupiravir-kezelés megakadályozta a vírus átvitelét a kezeletlen közvetlen érintkezőkre, annak ellenére, hogy a forrás és a kontakt állatok hosszan tartó közvetlen közelsége volt. Ez a teljes blokk segíthet megakadályozni a fertőzés sikeres terjedését SARS-CoV-2 vírus. Egy másik, hörcsögökön végzett preklinikai vizsgálatban a molnupiravir favipiravirral kombinálva kombinált hatást mutatott a vírusterhelés csökkentésében, nem pedig a molnupiravirral és favipiravirral önmagában végzett kezeléssel.⁵.  

Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, First-in-Human vizsgálat, amelynek célja a molnupiravir biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelése volt egészséges önkénteseknek orális adagolást követően összesen 130 alanyon, azt mutatja, hogy a molnupiravir jól tolerálható volt, és nem volt jelentős. mellékhatások^6,7. Ezen eredmények alapján egy 2. fázisú vizsgálatot végeztek 202 nem kórházi kezelésű betegen, és azt mutatták ki, hogy a fertőző vírusok száma gyorsabban csökkent a korai betegségben szenvedő egyéneknél. Covid-19 molnupiravirral kezelték. Ezek az eredmények ígéretesek, és ha további 2/3 fázisú tanulmányok is alátámasztják⁸ amelyek folyamatban vannak, és a megkezdett 3. fázisú vizsgálatoknak fontos következményei lehetnek a SARS-CoV-2 vírus kezelésében és átvitelének megelőzésében, amely a világ legtöbb országában tovább terjed és fejlődik. Ha a molnupiravir ígéretes eredményeket mutat a fent említett kísérletekben, akkor a nagy mennyiségben történő előállítás nagy léptékű és hatékony gyártási módszereket indokolna. Jamison és munkatársai a közelmúltban végzett tanulmányok egy kromatográfiás, enzimatikus, kétlépéses folyamatot írtak le molnupiravir citidinből történő előállítására. Az első lépés enzimatikus acilezést követ, majd transzaminálást a végső gyógyszertermék előállításához.⁹. Ez különösen hasznos lesz a kábítószer-termék kereskedelmi felhasználásra való kiterjesztése során egy költséghatékony folyamat kidolgozása érdekében, amely lehetővé teszi a gyógyszerek megfizethető áron történő hozzáférhetőségét az érintett országok, különösen a fejlődő és az elmaradott országok számára. 

***

Referenciák  

1. Service R., 2021. Fegyverbe hívás. Science.  12. március 2021.: 371. évf. 6534., 1092. szám, 1095-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Egy orálisan biológiailag hozzáférhető, széles spektrumú vírusellenes szer gátolja a SARS-CoV-2-t humán légúti epiteliális sejttenyészetekben és több koronavírust egerekben. Science Translational Orvosság. 29 2020. ápr.: 12. évf. 541, 5883. szám, eabbXNUMX. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE és mtsai. A SARS-CoV-2 fertőzést az EIDD-2801 hatékonyan kezeli és megelőzi. Természet 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD és Plemper, RK A terápiásan beadott ribonukleozid analóg MK-4482/EIDD-2801 blokkolja a SARS-CoV-2 átvitelét görényekben. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C. és munkatársai 2021. A Molnupiravir és a Favipiravir kombinált kezelése a SARS-CoV2 hörcsögfertőzési modellben a hatékonyság jelentős fokozódását eredményezi a vírusgenom mutációinak megnövekedett gyakorisága révén. Előnyomtatás. BioRxiv. Közzétéve: 01. március 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. W. festő, Holman W., et al 2021. A Molnupiravir emberi biztonsága, tolerálhatósága és farmakokinetikája, egy új, széles spektrumú orális antivirális szer, amely hatásos a SARS-CoV-2 ellen. Antimikrobiális szerek és kemoterápia. Közzétéve online: 19. április 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos, első emberben végzett vizsgálat, amelynek célja az EIDD-2801 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának értékelése egészséges önkénteseknek orális adagolást követően. Támogató: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT04392219. Elérhető online a címen https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Hozzáférés dátuma: 20. április 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 2/3. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat az MK-4482 hatékonyságának, biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelésére COVID-19-ben szenvedő, nem kórházba került felnőtteknél. Szponzor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT04575597. Elérhető online a címen https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Elérhető az 05-en. Május 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Haladás a Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) nagyléptékű szintézisének irányába a citidinből. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Megjelenés dátuma: 8. április 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***