A nikotin változó (pozitív és negatív) hatásai az agyra

A nikotinnak számos neurofiziológiai hatása van, amelyek közül nem mindegyik negatív, annak ellenére, hogy a nikotint leegyszerűsítve káros anyagként tartják számon. A nikotinnak különféle prokognitív hatásai vannak, és még transzdermális terápiában is alkalmazták a figyelem, a memória és a pszichomotoros sebesség javítására enyhe kognitív károsodások esetén.¹. Továbbá nikotinreceptor agonisták vizsgálata folyik a skizofrénia és a Alzheimer kór² megmutatja, hogy a molekula hatásai összetettek, nem fekete-fehérek, ahogyan azt a médiában leírták.

Nikotin egy központi idegrendszer izgató³ pozitív és negatív hatással a agy (a pozitív és negatív megítélése, amelyet a hatások határoznak meg viselkedés amelyeket társadalmilag az egyének jóléte szempontjából produktívnak tekintenek, szubjektív pozitív hatásokkal, amelyek az egyének megnövekedett jólétét jelentik a társadalomban). A nikotin befolyásolja a különböző neurotranszmitterek jelátvitelét az agyban⁴, elsősorban az acetilkolin neurotranszmitter nikotin receptorain keresztül hatnak⁵ addiktív jellemzői pedig a nucleus accumbensben lévő dopaminfelszabadulás stimulálásából fakadnak⁶ az agynak az alap előagynak nevezett részében, amely az öröm szubjektív élményét hozza létre (jutalmazza), lehetővé téve a függőséget okozó viselkedés kialakulását⁷ mint például a láncdohányzás.

A nikotin a nikotin acetilkolin (nACh) receptorok agonistája, amelyek ionotrópok (az agonizmus bizonyos ioncsatornák megnyitását idézi elő)⁸. Ez a cikk kizárja a neuromuszkuláris csomópontokban található receptorokat. Az acetilkolin mindkét típusú acetilkolin receptort agonizálja: a nikotin és a muszkarin receptorokat, amelyek metabotrópok (az agonizmus egy sor metabolikus lépést indukál)⁹. A farmakológiai szerek receptorokon kifejtett ereje és hatékonysága többtényezős, beleértve a kötési affinitást, az agonista hatást kiváltó képességet (például géntranszkripció indukálását), a receptorra gyakorolt ​​hatást (egyes agonisták receptor downregulációt okozhatnak), a receptortól való disszociációt stb.¹⁰. A nikotin esetében általában legalább közepesen erős nACh receptor agonistának tartják¹¹, mert a nikotin és az acetilkolin jelentős kémiai szerkezeti különbségei ellenére mindkét molekula tartalmaz egy nitrogénkationos régiót (pozitív töltésű nitrogén), és egy másik hidrogénkötés akceptor régiót.¹².

A nACh receptor 5 polipeptid alegységből áll, és a polipeptid lánc alegységeinek mutációi, amelyek a nACh receptorok korlátozott agonizmusát okozzák, különböző neurológiai patológiákat okozhatnak, mint például epilepszia, mentális retardáció és kognitív hiányosságok.¹³. Az Alzheimer-kórban a nACh receptorok csökkentek¹⁴, jelenlegi dohányosok 60%-kal csökkenti a Parkinson-kór kockázatát¹⁵, az agyban a nACh agonizmust fokozó gyógyszereket alkalmazzák az Alzheimer-kór kezelésére¹⁶ (A nACh agonisták jelenleg fejlesztés alatt állnak az Alzheimer-kór kezelésére¹⁷) és az a tény, hogy a nikotin a kognitív funkciók fokozója alacsony vagy közepes adagokban¹⁸ hangsúlyozza a nACh receptor agonizmus fontosságát az optimális kognitív funkció szempontjából.

A dohányzással kapcsolatos elsődleges egészségügyi problémák a rák és a szívbetegségek¹⁹. A dohányzás kockázatainak azonban nem kell megegyezniük a nikotin dohányzás nélküli elfogyasztásának kockázataival, például a nikotinfolyadék elpárologtatásával vagy a nikotingumi rágásával. A nikotinfogyasztás szív- és érrendszeri toxicitása lényegesen alacsonyabb, mint a dohányzásé²⁰. A rövid és hosszú távú nikotinhasználat általában nem gyorsítja fel az artériás plakk lerakódását²⁰ de továbbra is kockázatot jelenthet a nikotin érszűkítő hatása miatt²⁰. Ezenkívül a nikotin genotoxicitását (tehát karcinogenitását) tesztelték. A nikotin genotoxicitását értékelő bizonyos vizsgálatok potenciális rákkeltő hatást mutatnak ki kromoszóma-rendellenességeken és testvérkromatid-cserén keresztül, ha a nikotin koncentrációja csak 2-3-szor magasabb, mint a dohányos szérum nikotinkoncentrációja.²¹. A nikotinnak az emberi limfocitákra gyakorolt ​​hatásait vizsgáló tanulmány azonban nem mutatott ki semmilyen hatást²¹ de ez anomáliás lehet, figyelembe véve a nikotin által okozott DNS-károsodás csökkenését, ha nACh receptor antagonistával együtt inkubálják.²¹ azt sugallja, hogy a nikotin okozta oxidatív stressz oka a nACh receptor aktiválódásától is függhet²¹.

A hosszan tartó nikotinhasználat a nACh receptorok deszenzibilizációját okozhatja²² mivel az endogén acetilkolint az acetilkolin-észteráz enzim metabolizálhatja, míg a nikotint nem, ezért elhúzódó receptorkötődéshez vezet²². Azokban az egerekben, amelyek 6 hónapig nikotintartalmú gőznek voltak kitéve, a frontális kéreg (FC) dopamintartalma jelentősen megnőtt, míg a striatum dopamintartalma (STR) jelentősen csökkent.²³. Nem volt szignifikáns hatás a szerotonin koncentrációra²³. A glutamát (egy serkentő neurotranszmitter) mérsékelten emelkedett mind az FC-ben, mind az STR-ben és a GABA-ban (egy gátló neurotranszmitter mérsékelten csökkent mindkettőben²³. Mivel a GABA gátolja a dopamin felszabadulását, míg a glutamát fokozza azt²³, a mezolimbikus útvonal jelentős dopaminerg aktiválása²⁴ (jutalommal és viselkedéssel kapcsolatos²⁵) és a nikotin endogén opioidokra kifejtett hatását²⁶ megmagyarázhatja a nikotin nagyfokú addiktív hatását és a függőséget okozó magatartások kialakulását. Végül a dopamin és a nACh receptor aktiváció növekedése magyarázatot adhat a nikotin hatására a motoros válaszreakció javulására a fókuszált és tartós figyelem, valamint a felismerési memória tesztjei során.²⁷.

***

Referenciák:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Enyhe kognitív károsodás nikotinkezelése. 6 hónapos kettős vak kísérleti klinikai vizsgálat. Ideggyógyászat. 2012. január 10.; 78. (2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. és Gould TJ., 2002. Neuronális nikotin-acetilkolin receptorok: részvétel az Alzheimer-kórban és a skizofréniában. Viselkedési és kognitív idegtudományi vélemények. Kötet: 1 szám: 1, oldal(ok): 5-20 Megjelenés: 1. március 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 89594, Nicotine; [idézve 2021. május 8.]. Elérhető ekkortól: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. A dohányzás és a depresszió közötti kapcsolat biológiai vonatkozásai. Harv Rev Psychiatry. 2000 Sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Elérhető online a címen https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). A nikotin farmakológiája: függőség, dohányzás okozta betegségek és terápiák. Farmakológiai és toxikológiai éves felülvizsgálat, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. A szisztémás nikotin serkenti a dopamin felszabadulását a nucleus accumbensben: az N-metil-D-aszpartát receptorok szerepének újraértékelése a ventrális tegmentalis területen. J Pharmacol Exp Ther. 2000 augusztus;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V. és Lecca, D (2004). Dopamin és drogfüggőség: a nucleus accumbens héj kapcsolata. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. és Rogers, SW (2009). Emlősök nikotin acetilkolin receptorai: a szerkezettől a funkcióig. Élettani áttekintések, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang és Neumann, 1980. Acetilkolin receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Elérhető online a címen https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Hozzáférés dátuma: 07. május 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverz agonizmus és funkcionális szelektivitás, International Journal of Neuropsychopharmacology, 21 kötet, 10 kiadás, 2018 október, 962 – 977 oldalak, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Virág, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). A neuronális nikotin-acetilkolin-receptor szerkezete és funkciója, valamint a nikotinra adott válasz. A neurobiológia nemzetközi áttekintése, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nicotinic acetylcholine receptor mutations. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., szerkesztők. Jasper: Az epilepsziák alapvető mechanizmusai [Internet]. 4. kiadás. Bethesda (MD): Nemzeti Biotechnológiai Információs Központ (USA); 2012. Elérhető: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ és Zhao, X. (2003). Az Alzheimer-gyógyszerek egyedülálló hatásmechanizmusa az agy nikotinos acetilkolin receptoraira és NMDA receptoraira. Élettudományok, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Dohányzás és a Parkinson-kór kockázata. 65 30,000 brit férfi orvos 94 éves követése. Ideggyógyászat. Vol. 20 sz. 2132 e2138e32371450. Megjelenés: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR és Ribeiro, FM (2016). Alzheimer-kór: A kolinerg rendszer megcélzása. A jelenlegi neurofarmakológia, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994): Development of Nicotinic Agonists for the Treatment of Alzheimer's Disease. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimer Disease. Az Alzheimer-kór terápiájának fejlődése. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. és Sofuoglu, M. (2018). A nikotin kognitív hatásai: Legutóbbi fejlődés. A jelenlegi neurofarmakológia, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. A cigarettázás egészségügyi hatásai. Elérhető online a címen https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Hozzáférés dátuma: 07. május 2021.  

20. Benowitz, NL és Burbank, AD (2016). A nikotin kardiovaszkuláris toxicitása: következményei az elektronikus cigaretta használatára. A kardiovaszkuláris orvoslás tendenciái, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. és Grimsrud, TK (2015). Nikotin: rákkeltő hatás és hatások a rákkezelésre adott válaszra – Áttekintés. Határok az onkológiában, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). A neuronális nikotin-acetilkolin-receptor szerkezete és funkciója, valamint a nikotinra adott válasz. A neurobiológia nemzetközi áttekintése, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. A nikotint tartalmazó elektronikus cigarettagőz krónikus belélegzésének hatásai a neurotranszmitterekre a C57BL/6 egerek frontális kéregében és striatumában. Elülső. Pharmacol., 12. augusztus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mezolimbikus dopamin aktiválás – a nikotin erősítésének kulcsa? Ciba Alapítvány szimpóziuma, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mezolimbikus út. Elérhető online a címen https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Hozzáférés dátuma: 07. május 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. és Neff N., 2011. Nikotin és endogén opioidok: Neurokémiai és farmakológiai bizonyítékok. Neurofarmakológia. 60. évfolyam, 7–8. szám, 2011. június, 1209–1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J. és munkatársai 2001. A nikotin hatása az agyi aktivációra munkamemória-feladat végrehajtása során. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001. április, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***