A kutatók felfedezték, hogyan lehet hatékony gyógyszereket tervezni úgy, hogy a vegyületnek megfelelő 3D tájolást adnak, ami fontos biológiai tevékenység.
Az egészségügyben való haladás az a betegség, technikák és gyógyszerek fejlesztése a helyes diagnózis és végül a betegség kezelésére. Sok évtizedes kutatás után a tudósok megértették azokat a komplex mechanizmusokat, amelyek egy adott betegségben szerepet játszanak, és ez számos új felfedezéshez vezetett. De még mindig számos kihívással kell szembenéznünk, amikor olyan új gyógyszert kell találni és kifejleszteni, amely újszerű kezelési módot kínálna. Még mindig nincs gyógyszerek vagy módszerek számos betegség leküzdésére. A potenciális gyógyszer első felfedezésétől és kifejlesztéséig tartó út nemcsak bonyolult, időigényes és költséges, de néha még évekig tartó tanulmányozás után is rossz eredmények születnek, és minden kemény munka hiábavaló.
Struktúra alapú gyógyszer tervezés ma már olyan potenciális terület, ahol sikereket értek el az új gyógyszerek terén. Ez az emberek számára elérhető hatalmas és növekvő genomi, proteomikai és szerkezeti információk miatt lehetséges. Ez az információ lehetővé tette új célpontok azonosítását, valamint a gyógyszerek és a gyógyszerkutatás célpontjai közötti kölcsönhatások vizsgálatát. A röntgenkrisztallográfia és a bioinformatika rengeteg szerkezeti információt tett lehetővé gyógyszer célpontok. Ennek ellenére a gyógyszerkutatásban jelentős kihívást jelent a molekulák – a potenciális gyógyszerek – háromdimenziós (3D) szerkezetének percnyi pontossággal történő szabályozásának képessége. Az ilyen korlátok súlyosan korlátozzák az új gyógyszerek felfedezését.
Egy tanulmány Tudomány, a New York-i Városi Egyetem Graduate Centerének kutatói által vezetett csapat olyan módszert dolgozott ki, amely lehetővé teszi a kémiai molekulák 3D-s szerkezetének gyorsabb és megbízhatóbb megváltoztatását a gyógyszerkutatási folyamat során. A csapat a Noble-díjas Akira Suzuki kémikus munkájára épített, aki olyan keresztkapcsolási reakciókat dolgozott ki, amelyek kimutatták, hogy két szénatom összekapcsolható palládiumkatalizátorokkal, és ezért a munkáért elnyerte a Nemes Díjat. Eredeti felfedezése lehetővé tette a kutatóknak, hogy gyorsabban alkossanak és szintetizáljanak új gyógyszerjelölteket, de ez csak lapos 2D molekulák előállítására korlátozódott. Ezeket az új molekulákat sikeresen alkalmazták az orvostudományban vagy az iparban, de a Suzuki-módszert nem lehetett használni a molekulák 3D-s szerkezetének manipulálására egy új gyógyszer tervezési és fejlesztési folyamata során.
Az orvostudományban használt biológiai vegyületek többsége királis molekula, ami azt jelenti, hogy két molekula egymás tükörképe, bár lehet, hogy azonos 2D-s szerkezettel rendelkeznek – mint a jobb és a bal kéz. Az ilyen tükörmolekulák eltérő biológiai hatással és reakciókkal rendelkeznek a szervezetben. Az egyik tükörkép orvosilag előnyös, míg a másik káros hatással lehet. Kiváló példa erre az 1950-es és 1960-as években történt talidomid tragédia, amikor a talidomid gyógyszert terhes nőknek írták fel nyugtatóként mindkét tükörképe formájában, az egyik tükörkép hasznos volt, de a másik pusztító születési rendellenességeket okozott a megszületett babákban. azoknak a nőknek, akik nem megfelelő kábítószert fogyasztottak. Ez a forgatókönyv jelentőséget tulajdonít a molekula 3D szerkezetét alkotó egyes atomok egymáshoz igazításának szabályozásában. Bár a Suzuki keresztkapcsolási reakcióit rutinszerűen használják a gyógyszerkutatásban, a molekulák 3D-s szerkezetének manipulálásában a hiányt még be kell tölteni.
Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy olyan kontrollt érjünk el, amely elősegíti egy molekula tükörképének szelektív kialakítását. A kutatók egy módszert dolgoztak ki a molekulák 3D-s szerkezetükben való gondos orientálására. Először olyan statisztikai módszereket fejlesztettek ki, amelyek megjósolják egy kémiai folyamat kimenetelét. Ezután ezeket a modelleket alkalmazták megfelelő körülmények kidolgozására, amelyek között a 3D molekulaszerkezet szabályozható volt. A palládiumkatalizált keresztkapcsolási reakció során különböző foszfin adalékokat adnak hozzá, amelyek befolyásolják a keresztkapcsolási termék végső 3D geometriáját, és ennek a folyamatnak a megértése kulcsfontosságú volt. A végső cél az volt, hogy vagy megőrizzék a kiindulási molekula 3D orientációját, vagy megfordítsák a tükörképét. A módszernek „szelektíven” meg kell tartania vagy meg kell fordítania a molekula geometriáját.
Ez a technika segíthet a kutatóknak szerkezetileg változatos új vegyületek könyvtárainak létrehozásában, miközben képesek ellenőrizni ezen vegyületek 3D szerkezetét vagy architektúráját. Ez lehetővé teszi új gyógyszerek és gyógyszerek gyorsabb és hatékonyabb felfedezését és tervezését. A szerkezet alapú gyógyszerkutatás és -tervezés kiaknázatlan potenciállal rendelkezik, amelyet új gyógyszerek felfedezésére lehet használni. Ha egy gyógyszert felfedeznek, még hosszú utat kell megtenni a laboratóriumtól az állatkísérletekig és végül a humán klinikai vizsgálatokig, amelyek után a gyógyszer elérhető lesz a piacon. A jelenlegi tanulmány erős alapot és megfelelő kiindulópontot biztosít a gyógyszerkutatási folyamathoz.
***
{Az eredeti kutatási cikket a hivatkozott forrás(ok) listájában lent található DOI linkre kattintva olvashatja el}
Forrás (ok)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergens Pd-katalizált C-C kötésképződés ligandumparaméterezés révén lehetővé vált. Tudomány. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
