Study in mice and human cells describes reactivation of an important tumour suppressive gene using a vegetable extract thus offering a promising strategy for rák kezelés
Rák a második vezető halálok világszerte. Rák esetén több genetikai és epigenetikai változás öröklődik vagy szomatikusan szerzett. Ezeknek a rák kialakulásában szerepet játszó változásoknak két különböző típusa van: (a) a sejtes onkogének aktiválása vagy „működésének növekedése” és (b) a tumorszuppresszor gének inaktiválása vagy „működésvesztése”. Tumor a szupresszor gének jellemzően gátolják a sejtproliferációt és a tumor fejlődését. Ha deaktiválódnak, a sejtproliferáció negatív szabályozói elvesznek, és ez hozzájárul a daganatsejtek abnormális proliferációjához. A tumorszuppresszorok újraaktiválása, mint potenciális stratégia az emberi kezelésben rák kutatták, de nem vizsgálták olyan részletesen, mint az onkogén fehérjék gátlási vizsgálatai.
A potent tumour suppressive gene called PTEN is the most commonly mutated, deleted, down-regulated or silenced gene in human cancers. PTEN is a phosphatase which is active as a dimer at the plasma membrane. If PTEN mutations are inherited then it can cause syndromes like susceptibility to rák and developmental defects. Tumour cells exhibit low levels of PTEN. Restoration of normal levels of PTEN in cancer cells can allow PTEN gene to continue its tumour suppressive activity. It is known that PTEN dimer formation and its recruitment at the membrane is critical for its function, however, the exact molecular mechanisms of this are still unknown.
Egy tanulmány, Tudomány 17. május 2019-én a PTEN-t magában foglaló új útvonalat ír le, amely szabályozóként működik a tumornövekedés szabályozásában, és fontos a rák kialakulásában. A kutatók a WWP1 nevű gént tanulmányozták, amelyről ismert, hogy fontos szerepet játszik a rák kialakulásában, és egy ubiquitin E3 ligáz enzimet termel. Ez az enzim egy PTEN-nel kölcsönhatásba lépő fehérje, amely gátolja a PTEN tumorszuppresszív aktivitását azáltal, hogy elnyomja a PTEN dimerizációját, membránfelvételét és ezáltal funkcióit. A WWP1 genetikailag fokozódik számos rákban, beleértve a mell-, prosztata- és májrákot. Miután megvizsgálták ennek az enzimnek a háromdimenziós szerkezetét, a kutatók kiválasztották az indol-3-karbinol (I3C) nevű kis molekulát, amely gátolhatja ennek az enzimnek az aktivitását. Az I3C, egy természetes vegyület, a brokkoli és más keresztesvirágúak összetevője zöldségek amelyek közé tartozik a karfiol, a káposzta, a kelkáposzta és a kelbimbó. Köztudott, hogy az ilyen zöldségek egészséges kiegészítői az étrendnek, és fogyasztásukat korábban összefüggésbe hozták a rák kockázatának csökkenésével.
The compound I3C was administered to cancer prone mice (mouse model of prostate rák) and into human cell lines and it was seen that I3C inhibited activity of WWP1 by depleting it. This led to restored tumour suppressive power of PTEN. I3C is thus a natural pharmacological inhibitor of WWP1 which can trigger PTEN reactivation. WWP1 appeared to be a direct MYC target gene (protooncogene) for MYC driven tumorigenesis or formation of tumours. The study showed that perturbation of WWP1 is enough to restore PTEN’s tumour suppression activity.
It may not be feasible to achieve these anti-cancer benefits from simply consuming broccoli and other cruciferous vegetables as food since very high levels of daily consumption would be needed. Further investigations need to focus on studying functions of WWP1 and developing its inhibitors as the current study establishes that inhibition of WWP1-PTEN pathway is promising when there is presence of tumour-driven MYC overexpression or abnormal PTEN function. The current study paves a way for a new rák treatment using tumour suppressor reactivation approach.
***
{Az eredeti kutatási cikket a hivatkozott forrás(ok) listájában lent található DOI linkre kattintva olvashatja el}
Forrás (ok)
Lee Y. et al. 2019. A PTEN tumorszuppresszor újraaktiválása a rák kezelésére a MYC-WWP1 gátló útvonal gátlásával. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
