Számos tanulmány kimutatta, hogy az NLRP3 gyulladásos aktiválódása felelős az akut légzési distressz szindrómáért és/vagy az akut tüdősérülésért (ARDS/ALI), amelyet súlyosan beteg COVID-19-betegeknél észleltek, amelyek gyakran több szervi elégtelenség miatti halálhoz vezetnek. Ez arra utal, hogy az NLRP3 nagyon jelentős szerepet játszhat a klinikai lefolyásban. Ezért sürgős szükség van ennek a hipotézisnek a tesztelésére az NLRP3 mint lehetséges gyógyszercélpont feltárása érdekében a COVID-19 elleni küzdelemben.
A COVID-19 betegség világszerte pusztítást végzett, életek millióit érinti, és az egész világgazdaságot felborította. A kutatók több országban dolgoznak az idő ellen, hogy gyógymódot találjanak a COVID-19 leküzdésére, hogy az emberek gyorsan meggyógyulhassanak, és visszatérhessen a normális állapot. A jelenleg alkalmazott fő stratégiák közé tartozik az új gyógyszerek kifejlesztése és a meglévő gyógyszerek újrahasznosítása1,2 amelyek a vírusgazda kölcsönhatások tanulmányozásával azonosított gyógyszercélpontokon alapulnak, a vírusfehérjék megcélzásával a vírusszaporodás és a vakcina kifejlesztésének megállítása érdekében. A COVID-19 betegség patológiájának részletesebb megértése a hatásmechanizmusának megértésével új gyógyszercélpontok azonosításához vezethet, amelyek felhasználhatók újak kifejlesztésére és a meglévők újrahasznosítására. szerek ezekkel a célpontokkal szemben.
Míg a COVID-80-betegek többsége (kb. 19%) enyhe lázat, köhögést, izomfájdalmat tapasztal, és 14-38 napon belül felépül, a legtöbb szigorúan betegek és nem gyógyuló betegeknél akut légzési distressz szindróma és/vagy akut tüdősérülés (ARDS/ALI) alakul ki, ami több szervi elégtelenséghez vezet, ami halálhoz vezet.3. A citokinvihar szerepet játszik az ARDS/ALI kialakulásában4. Ezt a citokin vihart valószínűleg az NLRP3 inflammaszóma aktiválása váltja ki (egy multimer fehérjekomplex, amely különböző ingerek hatására gyulladásos válaszokat indít el5) a SARS-CoV-2 fehérjék által6-9 ami az NLRP3-t az ARDS/ALI kifejlődésének fő patofiziológiai összetevőjeként vonja be10-14, ami légzési elégtelenséghez vezet a betegeknél.
Az NLRP3 fontos szerepet játszik a veleszületett immunrendszerben. Normál fiziológiás állapotban az NLRP3 inaktív állapotban létezik, specifikus fehérjékhez kötve a citoplazmában. Az ingerek általi aktiválásra gyulladásos válaszokat vált ki, amelyek végül a fertőzött sejtek elpusztulását okozzák, amelyek kiürülnek a rendszerből, és az NLRP3 visszatér inaktív állapotába. Az NLRP3 inflammasoma in vitro hozzájárul a thrombocyta aktivációhoz, aggregációhoz és trombusképződéshez is15. Azonban olyan patofiziológiás állapotban, mint a COVID-19 fertőzés, az NLRP3 szabályozatlan aktivációja citokinvihart okoz. A proinflammatorikus citokinek felszabadulása az alveolusok beszivárgását okozza a tüdőben, ami fulmináns tüdőgyulladáshoz és ezt követő légzési elégtelenséghez vezet, de trombózist is okozhat az erekben lévő plakkok gyulladás miatti felszakadásával. A COVID-19 miatt kórházba került betegek jelentős részénél szívizom-gyulladás jelentkezett16.
Ezenkívül kimutatták, hogy az NLRP3 inflammaszóma specifikus stimuláció hatására részt vesz a férfi meddőség patogenezisében a gyulladásos citokin indukció révén Sertoli sejtekben17.
Ezért a fent említett szerepek fényében úgy tűnik, hogy az NLRP3 gyulladás nagyon jelentős szerepet játszik a súlyosan beteg COVID-19 betegek klinikai lefolyásában. Ezért sürgős szükség van ennek a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az NLRP3 gyulladásos anyagot feltárják a COVID-19 elleni küzdelem gyógyszeres célpontjaként. Ezt a hipotézist görög tudósok tesztelik, akik egy GRECCO-19 elnevezésű randomizált klinikai vizsgálatot terveztek a kolhicin NLRP3 gyulladásra kifejtett gátló hatásainak vizsgálatára.18.
Ezenkívül az NLRP3 gyulladásos szerepére vonatkozó tanulmányok további betekintést nyújtanak a COVID-19 betegség patológiájába és progressziójába. Ez segíteni fogja a klinikusokat abban, hogy jobban kezeljék a betegeket, különösen az olyan társbetegségekben szenvedőket, mint a szív- és érrendszeri betegségek és az idős betegek. Idős betegeknél a T- és B-sejtek életkorral összefüggő defektusai a citokinek fokozott expresszióját okozzák, ami hosszabb proinflammatorikus válaszokhoz vezet, ami potenciálisan rossz klinikai kimenetelhez vezethet.16.
***
Referenciák:
1. Soni R., 2020. Újszerű megközelítés a meglévő gyógyszerek COVID-19 elleni „újrahasznosításához”. Tudományos európai. Feladás dátuma: 07. május 2020. Online elérhető a következő címen: https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Hozzáférés dátuma: 08. május 2020.
2. Soni R., 2020. Vaccines for COVID-19: Race Against Time. Tudományos európai. Feladás dátuma: 14. április 2020. Elérhető online: https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Hozzáférés dátuma: 07. május 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L. et al, 2020. Frissítés az új koronavírusos tüdőgyulladás (COVID-19) epidemiológiai jellemzőiről. Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41, XNUMX: Online előzetes közzététel. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Citokin vihar és szepszis betegség patogenezise. Immunpatológiai szemináriumok. 2017. július;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M és mtsai, 2019. Az NLRP3 gyulladásos aktivációjának mechanizmusaiban és annak inhibitoraiban elért legújabb eredmények. Sejthalál és -betegség 10, cikkszám:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. A súlyos akut légúti szindróma koronavírus E fehérje kalciumionokat szállít és aktiválja az NLRP3 gyulladást. Virology, 485 (2015), 330-339. oldal, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. A SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b kiváltja az intracelluláris stressz útvonalakat és aktiválja az NLRP3 gyulladásokat. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. A súlyos akut légúti szindróma koronavírus ORF3a fehérje aktiválja az NLRP3 gyulladást az ASC TRAF3-függő ubikvitinációjának elősegítésével. FASEB J, 33 (8) (2019), 8865-8877. o., DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M. és munkatársai, 2019. Súlyos akut légzőszervi szindróma Coronavirus Viroporin 3a Aktiválja az NLRP3 gyulladást. Frontier Microbiology, 10 (január) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Az NLRP3 gyulladás kritikus szerepe akut tüdősérülés során. J Immunol, 192 (12) (2014), 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W és mtsai, 2018. Az NLRP3 inflammaszóma és makrofág piroptózisának szabályozása a p38 MAPK jelátviteli útvonalon akut tüdősérülés egérmodelljében. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Az NLRP3 inflammaszóma szükséges a hypoxemia kialakulásához LPS/mechanikus lélegeztetés akut tüdősérülés esetén. Am J. Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. A gyulladás által szabályozott citokinek az akut tüdőkárosodás kritikus közvetítői. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bolgár Tudományos Akadémia, 2020. Hírek – Új klinikai bizonyítékok igazolják a BAS tudósainak hipotézisét az NLRP3 gyulladásos szerepéről a COVID-19 szövődményeinek patogenezisében. Feladás dátuma: 29. április 2020. Elérhető online a következő címen: http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Hozzáférés dátuma: 06. május 2020.
15. Qiao J, Wu X és mtsai. 2018. Az NLRP3 szabályozza a thrombocyta-integrint ΑIIbβ3 kívül- insignaling, hemostasis és artériás trombózis. Haematologica 2018. szeptember 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T és mtsai. 2020. A COVID-19-ben szenvedő felnőtt fekvőbetegek mortalitásának klinikai lefolyása és kockázati tényezői Vuhanban, Kínában: retrospektív kohorszvizsgálat. Lancet (2020. március). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A et al. 2016. A Sertoli sejtek funkcionális NALP3 gyulladással rendelkeznek, amely képes modulálni az autofágiát és a citokintermelést. Nature Scientific Reports 6. kötet, Cikkszám: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA és társai. 2020. A görög tanulmány a kolhicin hatásairól a COVID-19 szövődmények megelőzésében (GRECCO-19 tanulmány): Indoklás és vizsgálati terv. ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (megjelenés alatt). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
