Az új GABA-t célzó kábítószerek lehetséges felhasználása alkoholfogyasztási zavarban

GABA használata_B (GABA B típusú) agonista, az ADX71441, a preklinikai vizsgálatok során jelentősen csökkentette az alkoholfogyasztást. A kábítószer erősen csökkentette az italozási motivációt és az alkoholt kereső magatartást.

A gamma-amino-vajsav (GABA) a fő gátló neurotranszmitter¹. GABA Az egyik neurotranszmitter, amelynek jelátvitelét az alkohol befolyásolja² és fontos az alkohol élettani hatásainak megnyilvánulásához. Egy újszerű GABA felfedezése_B (GABA B típusú) receptor pozitív alloszterikus modulátor (olyan molekula, amely egy receptoron az aktív helyen kívüli területhez kötődik, hogy növelje a molekulák receptorhoz való kötődési képességét, ezáltal fokozza a receptor aktiválódását) ígéretes előnyökkel jár a kezelésben. alkohol használati zavar¹.

Az A típusú GABA (GABA_A) receptor is részt vesz az alkoholnak a központi idegrendszerre (CNS) gyakorolt ​​hatásában, mivel az etanol fokozza a GABA hatását a GABA-ban._A receptorok³. Ezt támasztja alá az a megállapítás, hogy a benzodiazepin, a flumazenil, amely a GABA negatív alloszterikus modulátora_A receptor (olyan molekula, amely a receptoron az aktív helyen kívüli területhez kötődik, hogy csökkentse a molekulák receptorhoz való kötődési képességét, ezáltal csökken a receptor aktiválódása), megfordítja az etanol mérgező hatását.³. Ezenkívül a flumazenil eltávolítja az alkohol által tapasztalt agresszió és álmosság növekedését is³ megmutatja, hogy a GABA_A A receptor szintén nagymértékben részt vesz az alkohol fiziológiai hatásaiban, és hatékony célpont az etanol által kiváltott viselkedési változások gátlásában.

A GABA szerepe_B Az alkoholfogyasztásban előforduló receptorokat is feltárták, és egy GABA-t is_B A receptor agonistát, a baklofent az alkoholfogyasztási rendellenességek kezelésére engedélyezték Franciaország¹. GABA_B A receptor agonisták görcsoldó és szorongásoldó hatást okoznak, a baklofént pedig a görcsösség kezelésére használják¹. A baklofen csökkenti a rágcsálók motivációját a függőséget okozó szerek önadagolására, valószínűleg annak a megfigyelt hatása miatt, hogy csökkenti a morfium, kokain és nikotin által kiváltott dopamin felszabadulását a nucleus accumbensben.¹ ahol a dopamin felszabadulása az addiktív viselkedés megerősödését okozza⁴. A GABA ellenére azonban_B agonista baclofen azon képessége, hogy segítsen kezelni az alkoholfogyasztási rendellenességet¹, a baklofennek számos mellékhatása van, mint például nyugtató hatás és tolerancia-fejlesztés, ami arra utal, hogy a GABA_B A receptor-pozitív alloszterikus modulátorok (PAM) megérdemelhetik a kísérleteket, hogy jobb terápiás indexű gyógyszert keressenek¹.

Egy regény GABA_B A PAM, ADX71441, rágcsálókkal végzett kísérletekben jelentősen csökkentette az alkoholfogyasztást (akár 65%-kal, a legmagasabb, 200 mg/kg-os dózissal)¹. A kábítószer erőteljesen csökkentette az italozási motivációt és az alkoholkereső magatartást¹, ami az alkohol által kiváltott dopaminválasz gátlására és ezáltal a függőség csökkentésére utal. Az ADX71441 emellett jelentős mértékben csökkentette az alkoholfogyasztást, amelyet az alkoholt előrejelző környezet és a stressznek való kitettség okozott, ami arra utal, hogy terápiás alkalmazást kell alkalmazni az alkoholfogyasztási rendellenességek visszaesésének megelőzésére, mivel a betegek több mint 50%-a mindössze 3 hónapon belül visszaesik.¹. A preklinikai vizsgálatok a GABA felsőbbrendűségét sugallják_B PAM-ok a mellékhatásokkal szembeni hatékonyság szempontjából. Ez további kutatásokat és teszteléseket tesz szükségessé, hogy új gyógyszereket hozzanak létre az alkoholfogyasztási rendellenességek kezelésére¹ , ezáltal csökkentve az alkohollal való visszaélést, amely óriási terhet jelent az egészségre és a gazdasági jólétre világszerte.

***

Referenciák:  

1. Eric Augier, A GABA pozitív alloszterikus modulátorainak lehetőségének legújabb fejlesztései_B Az alkoholfogyasztási zavarok kezelésére szolgáló receptor, Alkohol és alkoholizmus, 56. kötet, 2. szám, 2021. március, 139–148. oldal, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotranszmitterek az alkoholizmusban: A neurobiológiai és genetikai vizsgálatok áttekintése. Indiai emberi genetikai folyóirat, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). A GABAA receptorok szerepe az alkohol hatásának közvetítésében a központi idegrendszerben. Pszichiátriai folyóirat és idegtudomány: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Elérhető https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***