LZTFL1: A dél-ázsiaiakra jellemző magas kockázatú COVID-19 gén azonosítva

Az LZTFL1 expressziója a TMPRSS2 magas szintjét okozza az EMT (epiteliális mezenchimális átmenet) gátlásával, amely egy olyan fejlődési válasz, amely részt vesz a sebgyógyulásban és a gyógyulásban. betegség. A TMPRSS2-höz hasonlóan az LZTFL1 is potenciált jelent gyógyszer ellen új gyógyszerek kifejlesztéséhez használható célpont Covid-19. 

Covid-19 betegség emberek millióiban okozott pusztítást szerte a világon, ami világszerte milliók halálát okozta, és az országok többségének gazdaságát leállította. Az elmúlt 2 év során végzett oknyomozó tanulmányok jelentős előrelépéshez vezettek a betegség megértésében, ami a gyógyszercélpontok azonosításához vezetett a gyógymód kifejlesztése érdekében. Covid-19 és hatékony vakcinák kidolgozása a betegség további terjedésének megakadályozására. A SARS-CoV-2 által okozott betegség teljes megértéséhez azonban még távol vagyunk, és további vizsgálatokra van szükség, és még folyamatban van, hogy jobban megértsük a COVID-19-re vonatkozó ismereteinket. 

A Nature Genetics című folyóiratban tegnap megjelent kutatási cikkben a kutatók azonosították az LZTFL1 gént (leucin cipzáros transzkripciós faktor, mint az 1), amely szerepet játszhat a súlyos betegségek kialakulásában. Covid-19 betegség dél-ázsiai származású embereknél. Ezt a GWAS (genome- wide asszociációs vizsgálatok) elvégzése tette lehetővé számítógépes és nedves laboratóriumi kísérletek felhasználásával, és megállapította, hogy a 3p21.31 emberi kromoszóma egy régiója a legerősebb asszociációval rendelkezik, és hajlamos a COVID-19 fertőzésre.¹. A 3p21.31 lókuszban jelenlévő gének genetikai variációja kétszeresére növeli a COVID-19 okozta légzési elégtelenség kockázatát². Ezen túlmenően, a dél-ázsiai származású (SAS) egyedek több mint 60%-a hordozza a gének genetikai változatait ebben a kromoszómalókuszban, szemben az európai származású (EUR) csoportok 15%-ával. Ez lehet az egyik oka annak, hogy megmagyarázza a továbbra is magas fertőzési fogékonyságot és a magasabb halálozási arányt ebben a populációban olyan országokban, mint az Egyesült Királyság.^3,4. 

Az LZTFL1 az egyik ilyen gén, amely a 3p21.31 lókuszhoz kapcsolódik, és abnormálisan magas expressziója, amelyet az rs1773054 enhanszer és az LZTFL1 promoter kölcsönhatása okoz, komoly következményekkel jár a COVID-19 betegségben, ami miatt az egyének nagyon fogékonyak és súlyos betegségeket okoznak. Az LZTF1 fokozott expressziója gátolja az EMT-t (epiteliális mezenchimális átmenet)⁵, egy vírusválasz által aktivált fejlődési út, amely fontos szerepet játszik a veleszületett immunválaszban és a fertőzésből való felépülésben. Az LZTFL1 csökkent expressziója elősegíti az EMT-t⁶ hámsejtek szaporodását idézve elő a sérült szövetek helyreállítására, ezáltal a betegségek leküzdésére. A SARS-CoV-2 vírusfertőzéssel összefüggésben az EMT az ACE2 receptor és a TMPRSS2 (2-es típusú szerin membrán proteáz) deregulációjához is vezet, ami gátolja a vírus bejutását a tüdő epiteliális sejtekbe. Ezzel szemben az LZTFL1 megnövekedett szintje által okozott EMT gátlás az ACE2 és a TMPRSS2 szintjének növekedéséhez vezet, ezáltal elősegíti a vírus bejutását és súlyos COVID-19 betegséget okoz. További vizsgálatokra van szükség annak érdekében, hogy jobban betekintést nyerjünk az EMT útvonal és az LZTFL1 közötti kölcsönhatásba a tüdőbetegség okozta összefüggésben. 

Nemrég megvitattuk a TMPRSS2 fontosságát, mint potenciális gyógyszercélpontot, valamint az MM3122 kifejlesztését, amely egy új gyógyszerjelölt a COVID-19 kezelésére.⁷. A magasabb LZTFL1 expresszió a TMPRSS2 magas szintjét is okozza az EMT gátlásával⁸. A TMPRSS2-hez hasonlóan az LZTFL1 is potenciális gyógyszercélpont, amely felhasználható a COVID-19 elleni új gyógyszerek kifejlesztésére.  

*** 

Referenciák: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Az LZTFL1 azonosítása effektorgénjelöltként egy COVID-19 kockázati lókuszban. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálat súlyos COVID-19-ről légzési elégtelenséggel. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnikai különbségek a COVID-19 mortalitásban a koronavírus-pandémia első két hullámában: egy országos kohorszvizsgálat 29 millió felnőtt részvételével Angliában. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Helyesbítés: COVID-19 kritikus ellátásban: az első járványhullám epidemiológiája Angliában, Walesben és Észak-Írországban. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Az epiteliális-mezenchimális átmenet alapjai. J. Clin. Invest. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. Az LZTFL1 elnyomja a tüdőrák kialakulását azáltal, hogy fenntartja a tüdő epiteliális sejtek differenciálódását. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: A COVID-19 elleni új vírusellenes gyógyszer vezető jelöltje. Tudományos európai. Feladás dátuma: 1. november 2021. Elérhető online a következő címen: http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. A leucin cipzáros transzkripciós faktor-szerű 1 tumorszuppresszív funkciói. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***