Az androgének hatása az agyra

Az androgéneket, például a tesztoszteront általában leegyszerűsítve tekintik agressziót, impulzivitást és antiszociális viselkedést okozónak. Az androgének azonban komplex módon befolyásolják a viselkedést, amely magában foglalja mind a pro-, mind az antiszociális viselkedések előmozdítását, és a viselkedési tendencia a társadalmi státusz növelésére irányul.¹. Egy tanulmányban, amely a tesztoszteron viselkedésre gyakorolt ​​akut hatását vizsgálta, a tesztoszteron csoport nagyobb valószínűséggel nagylelkűen jutalmazta a jónak vélt ajánlatokat egy teszt során, miközben keményebben büntette a rossz ajánlatokat.¹. Továbbá nem ismert, hogy bizonyítékok vannak arra utalva, hogy a csökkent szérum androgének szintje, mint amilyen az életkor előrehaladtával is megfigyelhető, a neurodegeneratív betegségek fő kockázati tényezője, és hogy az ApoE gén ε4 variánsának hatása egerekben (ami csökkenti a memóriát és a térbeli tanulást) androgének beadásával akadályozzák meg².

Az androgének szteroid hormonok, amelyek agonizálják a nukleáris androgén receptort, és olyan gének transzkripcióját idézik elő, amelyek a férfi másodlagos szexuális jellemzők kialakulását okozzák³. Az androgének endogén szteroidogenezis révén képződnek, amely egy többlépcsős folyamat, amely a koleszterint különböző szteroid hormonokká alakítja.⁴. A figyelemre méltó endogén szteroid hormonok, amelyek jelentős agonizmust fejtenek ki az androgénreceptor ellen, a tesztoszteron és metabolitja, a dihidrotesztoszteron³. Más endogén androgének gyenge agonistáknak minősülnek, és gyakran a tesztoszteron szteroidogenezisének előfutárai. A tesztoszteron az aromatáz enzim szubsztrátja, ellentétben a dihidrotesztoszteronnal, amelyet „tiszta” androgénnek tekintenek, és amelyen keresztül erős ösztrogén ösztradiollá metabolizálódik.⁵, ezért ez a cikk megpróbálja megkülönböztetni az emlősökre gyakorolt ​​androgén hatásokat agy a tesztoszteron metabolizmusából származó közvetett ösztrogén jelátvitelből.

Az ösztradiolról ismert, hogy neuroprotektív hatást fejt ki, és ennek terápiájaként vizsgálják Alzheimerkórban, de azt is megállapították, hogy az androgének fiziológiás koncentrációban történő androgén jelátvitele (az ösztrogénné történő metabolizmus nélkül) neuroprotektív is.⁶. A tenyésztett humán neuronokban az indukált apoptotikus hatás csökken, ha tesztoszteronnal és aromatáz inhibitorral együtt tenyésztjük, valamint ha nem aromatizálható androgén miboleronnal tenyésztjük.⁶, ami arra utal, hogy a tesztoszteron ösztradiollá történő metabolizmusa nem szükséges neuroprotektív hatásai miatt. Továbbá, ha a tesztoszteront egy antiandrogénnel (flutamiddal) együtt tenyésztik, már nincs védő hatása az emberi neuronokra.⁶ ami arra utal, hogy az androgén jelátvitel neuroprotektív lehet.

Az androgének (beleértve a tesztoszteron-propionátot és a dihidrotesztoszteron egy nem meghatározott észterét) nagy dózisú (5 mg/kg, ami egy 400 kg-os felnőtt férfinál 80 mg-nak felel meg) adagolása patkányoknak csökkenti a dopaminszintet a hipotalamuszban és az amygdalában, anélkül, hogy befolyásolná a noradrenalint és a szerotonint, és nincs észrevehető hatás. a másikon agy régiók⁷. Ezenkívül az androgének befolyásolják a viselkedést a mezokortikolimbikus rendszerre gyakorolt ​​​​hatással⁸. A mezokortikolimbikus rendszer szerepet játszik a jutalom tanulásában (és így a függőségben), így befolyásolja a viselkedést⁹.

A tesztoszteron patkányok nucleus accumbensébe történő beadása a hely kondicionálását okozza a hely és a jutalom összekapcsolása miatt (hasonlóan, ez a dopamin-felszabadító gyógyszerek hatása is)⁸. Ez az androgénekre adott válasz megszűnik, amikor a dopamin D₁ és D₂ receptor antagonistát adnak együtt⁸, ami arra utal, hogy a tesztoszteron befolyásolja a dopamin jelátvitelt. A tesztoszteronnal kezelt fiatal hím csirkék ismerős színű szemcséket csíptek ki, és nagyobb volt a párkeresési kitartásuk, ellentétben a placebóval kezelt csibékkel, amelyek rugalmasabb viselkedést mutattak.⁸. Úgy tűnik, hogy a tesztoszteron gátolja a válaszstratégia megváltoztatásának képességét, ha az nem hatékony, amit az antiandrogén kezelés tartósságot csökkentő hatása támaszt alá a csibékben⁸.

Az ivarmirigy-eltávolított patkányok kevésbé voltak kitartóak az operáns kondicionálási feladatokban, és a munkamemória hiányt mutattak a tesztoszteronnal kezelt ivarmirigy-eltávolított patkányokhoz képest⁸. Ezenkívül az androgénreceptor-agonizmus jelentős csökkentése, például az antiandrogének révén, a végrehajtó funkciók, a kognitív kontroll, a figyelem és a térlátási képesség csökkenését okozza, és ezzel párhuzamosan csökken a szürkeállomány a prefrontális kéreg területein.⁸. Nagy dózisú tesztoszteronnal kezelt patkányok limbikus rendszerében a dendrites gerinc sűrűsége megnő. A mediális prefrontális kéregben a dihidrotesztoszteron fokozza a dendrites gerinc képződését⁸, utalva az androgének fontosságára a agy.

***

Referenciák:

1. Dreher J., Dunne S. és munkatársai 2016. A tesztoszteron pro- és antiszociális viselkedést okoz Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 2016. október, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL és Doncarlos, L. (2008). Androgének az egészségben és a betegségekben: áttekintés. Hormonok és viselkedés, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Androgén fiziológia, farmakológia, felhasználás és visszaélés. [Frissítve: 2020. október 5.]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., szerkesztők. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Elérhető ekkortól: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Elérhető online a címen https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. A bestseller drogok szintézise, ​​2016. Aromatáz. Elérhető online a címen https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Tesztoszteron által közvetített neuroprotekció az androgén receptoron keresztül az emberi elsődleges neuronokban. J Neurochem. 2001 június;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Action of androgenic steroids on brain neurotransmitters in rats. Neuroendokrinológia. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. A mezokortikolimbikus rendszer androgén szabályozása és a végrehajtó funkció. Elülső. Endocrinol., 05. június 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Európai Bizottság 2019. CORDIS EU-kutatási eredmények – Mezokortikolimbikus rendszer: funkcionális anatómia, gyógyszer által kiváltott szinaptikus plaszticitás és a szinaptikus gátlás viselkedési korrelációi. Elérhető online a címen https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***