2-dezoxi-D-glükóz (2-DG): potenciálisan megfelelő COVID-19 elleni gyógyszer

2-Deoxi-DA glükóz (2-DG), egy glükózanalóg, amely gátolja a glikolízist, a közelmúltban sürgősségi felhasználási engedélyt (EUA) kapott Indiában közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19-betegek kezelésére. A molekulát alaposan kutatták és klinikai vizsgálatokban használták rákellenes tulajdonságai miatt. Amellett, hogy rákellenes szerként használják, a 2-DG gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkezik. Feltételezték, hogy a 2-DG alkalmazható a SARS CoV-2 vírus által okozott súlyos tüdőgyulladás kezelésére a 18FDG (a radiotracer 2-DG analóg) COVID-19 betegek gyulladt tüdejében való felhalmozódására vonatkozó PET-vizsgálati adatok alapján. A közelmúltban az indiai szabályozó vészhelyzeti felhasználási engedélyt adott a 2. fázisú próba alapján (az adatok nem állnak rendelkezésre nyilvánosan). A 2-DG használatának jelentős hatásai vannak a COVID-19 elleni gyógyszerekhez való hozzáférés javítása szempontjából korlátozott erőforrásokkal rendelkező körülmények között, különös tekintettel arra a tényre, hogy az oltások és a vírusellenes gyógyszerek valószínűleg nem állnak rendelkezésre a magas költségek és az ellátási korlátok miatt. a világ népességének nagy része hamarosan. 

A glükózmolekulát a természet emberemlékezet óta szinte minden élő sejt fő energiaforrásaként választotta ki, és a sejtek növekedéséhez és szaporodásához szükséges elemeket tartalmazza. Mindezek az élő sejtek glükóz metabolizmuson (glikolízis) mennek keresztül, ami fokozódik olyan betegségekben, mint a rák, vírusfertőzés, életkorral összefüggő megbetegedések, idegrendszeri betegségek, például epilepszia és mások. Ez indokolja a glükóz analógját, amely 2-dezoxi-D-glükóz (2-DG) néven ismert, interferáló molekulaként a glükóz metabolizmusának blokkolására.  

A 2-DG az elmúlt 6 évtizedben járja köreit. Az 1958-60-as években végzett kutatások kimutatták, hogy a 2-DG nemcsak a glikolízisre gyakorolt ​​gátló hatást.¹ valamint szilárd és átültethető daganatokon egerekben² de jótékony hatással volt rákos betegekre is³. Azóta rengeteg kutatást végeztek a 2-DG használatával a rák és a daganatképződés megelőzésére^4-7, beleértve számos klinikai vizsgálatot. A 2-DG molekula azonban nem látott napvilágot abban a tekintetben, hogy a szabályozó hatóságok által jóváhagyott gyógyszerré vált. 

A 2-DG nemcsak a glükóz analógjaként gátolja a glikolízist, hanem a mannóz analógjaként is hat az N-kapcsolt glikoziláció megzavarásával. Ennek eredményeként a fehérjék hibásan hajtódnak össze, ami ER-stresszhez vezet. Ez lehetővé teszi a 2-DG alkalmazását a normál és hipoxiás körülmények között növekvő rákos megbetegedések ellen⁸. Ezenkívül kimutatták, hogy a 2-DG autofágiát és apoptózist indukál különböző tumorsejt-típusokban^{9, 10}. A 2-DG szerepet játszik a vírusreplikáció gátlásában is Kaposi-sarcoma-asszociált herpeszvírus (KSHV) esetén azáltal, hogy megzavarja a genom replikációját és megakadályozza a viriontermelést⁷. Tekintettel a rákellenes szerepére, a 2-DG-ről kimutatták, hogy gátolja az angiogenezist, valamint a metasztázisokat. Érdekes módon a 2-DG fontos szerepet játszik az immunrendszer aktiválásában. Mivel a glikoziláció fontos szerepet játszik az immunrendszer antigénfelismerésében, és az a tény, hogy a 2-DG gátolja az N-kapcsolt glikozilációt, módosíthatja a tumorsejtek antigenitását. Kimutatták, hogy a 2-DG fokozza az etopozid által kiváltott daganatellenes választ azáltal, hogy fokozza a CD8 citotoxikus T-sejtek toborzását a tumor helyére^{11, 12}. A 2-DG emellett csökkentette az LPS által kiváltott oxidatív stresszt és a kapillárisok károsodását a tüdőben, valamint a gyulladásos citokinek mennyiségét¹³. Számos klinikai vizsgálatot végeztek a 2-DG rákellenes szerként önmagában és más gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazásával, és a biztonságos dózist 63 mg/kg-ra csökkentették. Ezen az adagon túl szívvel kapcsolatos mellékhatásokat, például QT-megnyúlást észleltek. Megfigyelték, hogy a folyamatos intravénás infúzió jobb eredményeket és kisebb mellékhatásokat eredményezett, mint az orálisan adott 2-DG. 

A 2-DG azon tulajdonsága, hogy gátolja a glikolízist és ezt követően a vírusreplikációt, amint azt fent említettük, párosulva azzal a ténnyel, hogy a tüdőben lévő immunsejtek (monociták és makrofágok) erősen glikolitikussá válnak a COVID-19 betegség során.^{14, 15}, számos csoport felhasználta a SARS CoV-2 replikáció leküzdésére, mint adjuvánst alacsony dózisú sugárterápiával¹⁶ vagy 2-DG önmagában^{17, 18}. A 2-DG-t önmagában két klinikai vizsgálatban alkalmazták^{17, 18}, amelyet a Dr. Reddy laboratóriumai és az INMAS, DRDO, New Delhi támogat. A 2-DG-t a SARS CoV-2 elleni in vitro gátlási potenciálja alapján választották ki a vizsgálatokhoz. Az egyik kísérlet egy II. fázisú volt, amelyben 63 mg/ttkg/nap összdózist (45 mg/ttkg/nap reggel és 18 mg/ttkg/nap este) adtak szájon át, összesen 28 napon keresztül 110 tantárgyakat¹⁷. Radiotracer segítségével a 18FDG (fludezoxiglükóz) PET-tel (pozitronemissziós tomográfia) kimutatta a radioaktívan jelölt 18FDG felhalmozódását a COVID-19 által érintett betegek gyulladt tüdejében. Ennek oka lehet a SARS CoV-2 fertőzés következtében a tüdőben megfigyelhető magas metabolikus aktivitás, és a 2-DG preferenciális felhalmozódása a glikolízis gátlásához vezethet, ami viszont a vírus replikációjának gátlásához vezethet. Ez a vizsgálat 2020 szeptemberében fejeződött be. Egy másik III. fázisú vizsgálatot 2021 januárjában kezdték meg, amelyben 90 mg/ttkg/nap adagot (45 mg/kg/nap reggel és 45 mg/kg/nap este) adnak be szájon át. összesen 10 napig 220 alanyig¹⁸. Ez a próba várhatóan 2021 szeptemberében fejeződik be. 

A 2-DG használatára azonban az indiai hatóság sürgősségi felhasználási engedélyt adott közepes vagy súlyos COVID-19-betegeknél. Ha a klinikai vizsgálatok megfelelnek a biztonsági és hatékonysági adatok minimális követelményeinek, akkor a 2-DG jóváhagyást kaphat a közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19-betegek kezelésére szolgáló gyógyszerként. 

A 2-DG, miután jóváhagyták gyógyszerként, helyettesítheti-e azokat a vírusellenes szereket, amelyeket nemrégiben használnak Covid-19? Lehet, vagy nem, mert a vírusellenes gyógyszerek specifikusak a célzott vírusra, minimális hatással az egyébként egészséges sejtekre. Másrészt a 2-DG hatásmódja miatt kis hatással lehet az egészséges sejtekre. A 2-DG azonban költséghatékonyabb, mint a vírusellenes gyógyszerek. Ennek jelentős következményei vannak a COVID-19 elleni gyógyszerekhez való hozzáférés javítása szempontjából korlátozott erőforrások esetén, különös tekintettel arra a tényre, hogy vakcinák és a anti-virális a drogok a magas költségek és a kínálati korlátok miatt a világ népességének nagy része számára nem valószínű, hogy hamarosan elérhetőek lesznek. 

***

Doi: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Referenciák:  

1. Nirenberg MW és Hogg J F. Az anaerob glikolízis gátlása Ehrlich ascites tumorsejtekben 2-dezoxi-D-glükózzal. Cancer Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. László J, Humphreys SR, Goldin A. A glükózanalógok (2-dezoxi-D-glükóz, 2-dezoxi-D-galaktóz) hatásai a kísérleti daganatokra. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281 (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, and Burk D. Bizonyos metabolikus és farmakológiai hatások rákos betegeknél 2-dezoxi-D-glükóz infúzióval. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494 (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V és Menon M. A 2-deoxi-D-glükóz hatásai a humán rákos sejtek glikolízisére, proliferációs kinetikájára és sugárzási reakciójára. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943-950 (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. A kialakult patkány fibroszarkóma növekedésének gátlása a glükóz antagonista 2-dezoxi-D-glükóz által. Sebészet. 1987 augusztus; 102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. A 2-dezoxiglükóz hatása a gyógyszerre érzékeny és gyógyszerrezisztens humán emlőráksejtekre: az anyagcsere toxicitási és mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálatai. Cancer Res. 1990. február 1., 50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. és Lampidis, TJ. A 2-dezoxi-D-glükóz által kiváltott nagyobb sejtciklus-gátlás és citotoxicitás hipoxiás vagy aerob körülmények között kezelt tumorsejtekben. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. A 2-dezoxi-D-glükóz csodái. IUBMB élet. 66 (2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. A 2-dezoxi-D-glükóz mint kemoterápiás szer értékelése: sejthalál mechanizmusa. Br J Cancer 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Normoxia esetén a 2-dezoxi-D-glükóz bizonyos daganattípusokban sejthalált vált ki, nem a glikolízis gátlásával, hanem az N-kapcsolt glikoziláció megzavarásával. Mol. Cancer Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. A glikolízis-gátlás és a kemoterápia kombinációja daganatellenes immunválaszt eredményez. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. A 2-dezoxi-d-glükóz(2-DG) immunrendszerre gyakorolt ​​hatásának jellemzése  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxi-D-Glucose-(2-DG) Prevents Pathogen Driven Acute Inflammation and Associated toxicity. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A és Azizi Z. A glükóz metabolizmus megcélzása a COVID-19 kezelésében. Sig Transduct cél ther 6, 112 (2021)]. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Az emelkedett glükózszintek kedveznek a SARS-CoV-2 fertőzésnek és a monocitaválasznak a HIF-1α/glikolízis-függő tengelyen keresztül. Sejtanyagcsere. 32. (3), 3. SZÁM, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A és mtsai. A 2-dezoxi-D-glükóz polifarmakológiai adjuváns kombinatorikus megközelítése alacsony dózisú sugárterápiával a citokinvihar elfojtására a COVID-19 kezelésében. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Fázis II. vizsgálat a 2-dezoxi-D-glükóz biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére COVID-19 betegeknél (CTRI/2020/06/025664). Elérhető online a címen http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. Egy randomizált, két kezelési csoportos klinikai vizsgálat a 2-dezoxi-D-glükóz SOC-val kombinált vizsgálati gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére a csak SOC-hoz képest közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19-betegek kezelésében. (CTRI/2021/01/030231). Elérhető online a címen http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***