Az adenovírus alapú COVID-19 vakcinák (mint például az Oxford AstraZeneca) jövője a vérrög ritka mellékhatásainak okaival kapcsolatos közelmúltbeli felfedezések fényében

A COVID-19 vakcinák előállításához vektorként használt három adenovírus kötődik a 4-es thrombocyta faktorhoz (PF4), amely a véralvadási rendellenességek patogenezisében szerepet játszó fehérje. 

Adenovírus alapú COVID-19 vakcinák például az Oxford/AstraZeneca ChAdOx1-je a megfázás legyengített és genetikailag módosított változatát használja. vírus adenovírus (DNS vírus). Az expresszált vírusfehérje viszont antigénként működik az aktív immunitás kialakulásához. Az alkalmazott adenovírus replikáció inkompetens, vagyis nem képes replikálódni az emberi szervezetben, de vektorként lehetőséget ad az új Spike proteint (S) kódoló beépített gén transzlációjára. koronavírus¹. Más vektorok, például az ember adenovírus 26-os típusú (HAdV-D26; a Janssen COVID vakcinához használt) és humán adenovírus 5-ös típust (HAdV-C5) is használtak a generáláshoz vakcinák SARS-CoV-2 ellen. 

Az Oxford/AstraZeneca COVID-19 vakcina (ChAdOx1 nCoV-2019) hatékonynak bizonyult a klinikai vizsgálatok során, és több országban jóváhagyták a szabályozó hatóságokat (az Egyesült Királyságban 30. december 2020-án kapta meg az MHRA jóváhagyását). Ellentétben a többi COVID-19 vakcinával (mRNS vakcina), amely akkoriban elérhető volt, úgy gondolták, hogy ez viszonylagos előnnyel rendelkezik a tárolás és a logisztika szempontjából. Hamarosan a világjárvány elleni küzdelem alapvető oltóanyagává vált, és világszerte jelentős mértékben hozzájárult az emberek COVID-19 elleni védelméhez.  

Az AstraZeneca COVID-19 vakcinája és a vérrögök közötti lehetséges kapcsolat gyanúja azonban felmerült, amikor az EU-ban és Nagy-Britanniában körülbelül 37 ritka vérrögképződési esetet jelentettek (a több mint 17 millió beoltott emberből). Ennek a lehetséges mellékhatásnak a fényében ezt követően a Pfizer vagy a Moderna mRNS-e A vakcinák ajánlották² De milyen ritka az olyan véralvadási rendellenesség, mint a thrombocytopenia szindróma (TTS), amely a heparin által kiváltott thrombocytopeniához (HIT) hasonlító állapot azoknál az embereknél, akiket a ChAdOx30-et (csimpánz) használó AstraZeneca COVID-19 vakcinával adtak be. adenovírus Y25) vektor okozta, és a mögöttes mechanizmus nem tisztázott.  

Alexander T. Baker és mtsai. bizonyítja, hogy a három Az adenovírusok vektorként használják a SARS-CoV-2 előállításához vakcinák, kötődnek a 4-es thrombocyta faktorhoz (PF4), egy olyan fehérjéhez, amely szerepet játszik a HIT és a TTS patogenezisében. 

Az SPR (Surface Plasmon Resonance) néven ismert technika alkalmazásával kimutatták, hogy a PF4 nem csak ezen vektorok tiszta vektorpreparátumaihoz kötődik, hanem vakcinák ezekből a vektorokból származnak, hasonló affinitással. Ez a kölcsönhatás a PF4-ben található erős elektropozitív felületi potenciálnak köszönhető, amely elősegíti az adenovirális vektorok általános erős elektronegatív potenciáljához való kötődést. A ChAdOx1 covid vakcina beadása esetén az izomba fecskendezett vakcina kiszivároghat a véráramba, ami a fent leírt ChAdOx1/PF4 komplex kialakulásához vezethet. Ritka esetekben a szervezet idegennek ismeri fel ezt a komplexet vírus és kiváltja a PF4 antitestek képződését. A PF4 antitestek felszabadulása tovább vezet a PF4 aggregációjához, ezáltal vérrögök képződéséhez, további szövődményekhez és bizonyos esetekben a beteg halálához vezet. Ez eddig 73 halálesetet okozott az Egyesült Királyságban beadott közel 50 millió AstraZeneca oltóanyagból. 

A megfigyelt TTS-hatás a vakcina első adagja után szembetűnőbb, mint a második adag után, ami arra utal, hogy az anti-P4 antitestek nem biztos, hogy tartósak. A ChAdOx-1/PF4 komplexet gátolja a heparin jelenléte, amely kulcsszerepet játszik a HIT-ben. A heparin a P4 fehérje több kópiájához kötődik, és aggregátumokat képez az anti-P4 antitestekkel, amelyek serkentik a vérlemezkék aktiválását, és végül vérrögképződéshez vezetnek.  

Ezek a ritka életveszélyes események azt sugallják, hogy szükség van a fuvarozó tervezésére vírusok olyan módon, hogy elkerüljük a sejtfehérjékkel való kölcsönhatásokat, amelyek SAR-okhoz (súlyos mellékhatásokhoz) vezethetnek, és ezáltal a beteg halálához vezethetnek. Ezenkívül meg lehet tekinteni a tervezés alternatív stratégiáit vakcinák DNS helyett fehérje alegységeken alapul. 

*** 

Források:  

1. Az Oxford/AstraZeneca COVID-19 vakcina (ChAdOx1 nCoV-2019) hatékonynak és jóváhagyottnak bizonyult. Tudományos európai. Közzétéve: 30. december 2020. Elérhető: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Lehetséges kapcsolat az AstraZeneca COVID-19 vakcinája és a vérrögök között: 30 éven aluliak a Pfizer vagy a Moderna mRNS-oltóanyagát kapják. Tudományos európai. Közzétéve: 7. április 2021. Elérhető: http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Baker AT, et al 2021. A ChAdOx1 kölcsönhatásba lép a CAR-val és a PF4-gyel, ami hatással van a thrombocytopenia szindrómával járó trombózisra. A tudomány fejlődése. Vol 7, Issue 49. Közzétéve: 1. december 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***