Önerősítő mRNS-ek (saRNS-ek): Az új generációs RNS-platform vakcinák számára 

A hagyományos mRNS-től eltérően vakcinák amely csak a célantigéneket kódolja, az önamplifikáló mRNS-ek (saRNS-ek) kódolnak nem strukturális fehérjéket és promotert is, ami saRNS-ek replikonok, amelyek in vivo transzkripcióra képesek a gazdasejtekben. A korai eredmények azt mutatják, hogy hatékonyságuk kisebb dózisokban a hagyományos adagok rendszeres adagjával megegyező. mRNS. Az alacsony dózisigény, a kevesebb mellékhatás és a hosszabb hatástartam miatt a saRNS jobb RNS-platformnak tűnik a vakcinákhoz (beleértve az mRNS COVID vakcinák v.2.0-s verzióját is) és az újabb terápiákat. Emberi felhasználásra még nem engedélyezett saRNS-alapú vakcina vagy gyógyszer. Az ezen a területen elért jelentős előrelépés azonban reneszánszát nyithatja meg a fertőzések és degeneratív rendellenességek megelőzésében és kezelésében.  

Mondanunk sem kell, hogy az emberiség törékeny a COVID-hoz hasonló járványok előtt. Mindannyian megtapasztaltuk, és így vagy úgy hatással volt ránk; milliók nem tudták megélni másnap reggelt. Tekintettel arra, hogy Kínában is kiterjedt a COVID-19 elleni védőoltási program, a legfrissebb médiajelentések a Pekingben és környékén előforduló megbetegedésekről és halálozásokról aggasztóak. A felkészültség szükségessége és a könyörtelenül hatékonyabb törekvés vakcinák és a terápiát sem lehet alábecsülni.  

A COVID-19 világjárvány okozta rendkívüli helyzet lehetőséget adott az ígéretesre RNS technológia kijönni a korból. A klinikai vizsgálatok rekordgyorsasággal fejeződhettek be és mRNS alapú COVID A vakcinák, BNT162b2 (gyártó: Pfizer/BioNTech) és mRNSA -1273 (Modernától) megkapta az EUA-t a szabályozó hatóságoktól, és idővel fontos szerepet játszott az emberek világjárvány elleni védelmében, különösen Európában és Észak-Amerikában¹. Ezek az mRNS vakcinák szintetikus RNS platformokon alapulnak. Ez gyors, méretezhető és cellamentes ipari termelést tesz lehetővé. De ezek nem korlátlanok, mint például a magas költségek, a hideg ellátási lánc, a csökkenő antitesttiterek, hogy csak néhányat említsünk.  

mRNS vakcinák jelenleg használatban van (néha hagyományosnak vagy 1. generációnak nevezik mRNS vakcinák) a vírusantigén szintetikus RNS-ben való kódolásán alapulnak. Egy nem vírusos szállítórendszer a transzkriptumot a gazdasejt citoplazmájába szállítja, ahol a vírusantigén expresszálódik. Az expresszált antigén ezután immunválaszt indukál, és aktív immunitást biztosít. Mivel az RNS könnyen lebomlik, és ez a vakcinában lévő mRNS nem tud önátíródni, jelentős mennyiségű szintetikus vírus-RNS-transzkriptumot (mRNS) kell beadni a vakcinába a kívánt immunválasz kiváltásához. De mi van akkor, ha a szintetikus RNS-transzkriptum a kívánt vírusantigén mellett nem strukturális fehérjékkel és promótergénekkel is beépül? Ilyen RNS A transzkriptum képes lesz átírni vagy önmagát felerősíteni, amikor a gazdasejtbe kerül, bár hosszabb és nehezebb lesz, és a gazdasejtekbe történő szállítása összetettebb lehet.  

A hagyományostól eltérően (vagy nem erősítővel) mRNS amelynek csak a megcélzott vírusantigén, az önerősítő kódja van mRNS (saRNS) képes átírni magát, amikor in vivo a gazdasejtekben, a nem strukturális fehérjékhez szükséges kódok és egy promoter jelenléte miatt. Az önamplifikáló mRNS-eken alapuló mRNS vakcina jelölteket második vagy következő generációnak nevezik mRNS vakcinák. Ezek jobb lehetőségeket kínálnak az alacsonyabb adagolási követelmények, a viszonylag kevesebb mellékhatás és a hosszabb hatás/hatások tekintetében. ^(2-5). Az RNS platform mindkét változatát egy ideje ismeri a tudományos közösség. A pandémiás válaszreakcióban a kutatók az mRNS-platform nem replikálódó változatát választották a vakcinafejlesztéshez, tekintettel annak egyszerűségére és a pandémiás helyzet szükségszerűségére, és hogy először tapasztalatot szerezzenek a nem amplifikáló változattal, amint az óvatosság indokolt. Most két jóváhagyott mRNS-ünk van vakcinák a COVID-19 ellen, és számos olyan vakcina- és terápiás jelölt, mint pl HIV oltás és kezelése Charcot-Marie-Tooth betegség.  

saRNS vakcina jelöltek a COVID-19 ellen  

A saRNS vakcina iránti érdeklődés nem túl új. A járvány kezdete után néhány hónapon belül, 2020 közepén McKay et al. olyan saRNS-alapú vakcinajelöltet mutatott be, amely magas antitest-titert mutatott az egérszérumban, és jól semlegesítette a vírust⁶. A VLPCOV-1 (egy önerősítő RNS vakcinajelölt) 92 egészséges felnőtten, akiknek eredményeit előzetesen publikálták a múlt hónapban, arra a következtetésre jutottak, hogy ennek alacsony dózisú beadása saRNS alapú vakcinajelölt által kiváltott immunválasz, amely összevethető a hagyományos BNT162b2 mRNS vakcinával, és javasolja annak továbbfejlesztését emlékeztető vakcinaként⁷. Egy másik, a közelmúltban közzétett tanulmányban, amelyet a COVAC1 klinikai vizsgálat részeként végeztek az emlékeztető dózis beadási stratégiájának kidolgozására, jobb immunválaszt találtak azoknál az embereknél, akiknél korábban átesett a COVID-19, és új önerősítő kezelést kaptak. RNS (saRNS) COVID-19 vakcina és egy Egyesült Királyságban engedélyezett vakcina⁸. Új, orális vakcinajelölt preklinikai vizsgálata, amely önamplifikáción alapul RNS egér modellen magas antitest titert váltott ki⁹.  

saRNS Influenza elleni vakcina jelölt  

Influenza vakcinák a jelenleg használatos inaktivált vírusokon vagy szintetikus rekombináns (szintetikus HA gén bakulovírussal kombinálva) alapúak.¹⁰. Önerősítő mRNS-alapú vakcinajelölt immunitást válthat ki több vírusantigén ellen. Az influenza elleni sa-mRNS bicisztronos A/H5N1 vakcina jelölt preklinikai vizsgálata egereken és görényeken potens antitest- és T-sejt-választ váltott ki, ami indokolta az embereken végzett klinikai vizsgálatok során¹¹.  

A COVID-19 elleni vakcinák nyilvánvaló okokból kiemelt figyelmet kaptak. Néhány preklinikai munka az RNS-platformok alkalmazására irányul más fertőzések és nem fertőző betegségek, például rák, Alzheimer-kór és öröklött rendellenességek esetében; emberi felhasználásra azonban még nem engedélyezett saRNS-alapú vakcina vagy gyógyszer. További kutatásokat kell végezni a saRNS-alapú vakcinák használatával kapcsolatban annak érdekében, hogy átfogóan megértsük biztonságosságukat és hatékonyságukat humán alanyokon történő alkalmazás esetén.

***

Referenciák:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNS vakcina: Mérföldkő a tudományban és játékmódváltó az orvostudományban. Tudományos európai. Közzétéve: 29. december 2020. Online elérhető a következő címen: http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-amplifying RNA vakcinas for infectious betegségek. Gene Ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022. Önerősítő mRNS vakcinák: Hatásmód, tervezés, fejlesztés és optimalizálás. Gyógyszerfelfedezés ma. 27. kötet, 11. szám, 2022. november, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021. Frissítés az önerősítő mRNS vakcina fejlesztéséről. Vaccines 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Az RNS-vakcinák következő generációja: önamplifikáló RNS. Biochem (London), 13. augusztus 2021.; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Az önamplifikáló RNS SARS-CoV-2 lipid nanorészecskés vakcinajelölt magas semlegesítő antitest-titert indukál egerekben. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W. és munkatársai 2022. A rögzített RBD-t expresszáló SARS-CoV-2 önamplifikáló RNS-vakcina biztonsága és immunogenitása: randomizált, megfigyelő-vak, 1. fázisú vizsgálat. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Közzétéve: 22. november 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T és mtsai. (2022) Fokozott immunválaszok önamplifikáló RNS és mRNS COVID-19 vakcinákkal végzett heterológ vakcinázást követően. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Közzétéve: 4. október 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Az önamplifikáló RNS-lipid nanpartikulákon (saRNS LNP), saRNS-sel transzfektált Lactobacillus plantarum LNP-ken és saRNS-sel transzfektált Lactobacillus SARS-CoV semlegesítésére szolgáló új orális vakcinák értékelése -2 változat alfa és delta. Sci Rep 11, 21308 (2021). Közzétéve: 29. október 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Hogyan készülnek az influenza elleni vakcinák. Elérhető online a címen https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm megtekintve 18. december 2022-án. 

11. Chang C. és mtsai 2022. Az önamplifikáló mRNS bicisztronikus influenza vakcinák keresztreaktív immunválaszt váltanak ki egerekben, és megakadályozzák a fertőzést görényekben. Molekuláris terápiás módszerek és klinikai fejlesztés. 27. évfolyam, 8. december 2022., 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***