Malária elleni védőoltások: Az újonnan talált DNS-vakcina-technológia hatással lesz a jövőbeli kurzusra?

A malária elleni védőoltás kifejlesztése a tudomány előtt az egyik legnagyobb kihívás volt. Mosquirix^TM , a WHO nemrégiben jóváhagyta a malária elleni vakcinát. Bár ennek az oltóanyagnak a hatékonysága körülbelül 37%, ez mégis nagy előrelépés, mivel ez az első alkalom, hogy bármilyen malária elleni oltóanyagot adnak ki. A malária elleni vakcina többi jelöltje között a DNS Az adenovírust expressziós vektorként használó vakcinákban, amelyekben több malária-antigén biztosítására is lehetőség nyílik, nagy lehetőségek rejlenek, mivel az alkalmazott technológia a közelmúltban bebizonyította, hogy érdemes a COVID-1 elleni Oxford/AstraZeneca (ChAdOx2019 nCoV-19) vakcina esetében.  

A vakcinák ellen malária kihívásnak bizonyultak a parazita összetett élettörténete miatt, amely különböző fejlődési stádiumokat mutat a gazdaszervezetben, nagyszámú különböző fehérje expressziója különböző szakaszokban, a parazita biológia és a gazdaszervezet immunitása közötti bonyolult kölcsönhatás, valamint a a megfelelő források hiánya és a hatékony globális együttműködés hiánya a többnyire harmadik világbeli országokban tapasztalható betegségek miatt. 

Mindazonáltal történt néhány kísérlet egy hatékony vakcina létrehozására és kifejlesztésére e szörnyű betegség ellen. Mindezek a preeritrocitások közé tartoznak vakcinák mivel magukban foglalják a sporozoit fehérjét, és célba veszik a parazitát, mielőtt az bejutna a májsejtekbe. Az első, amelyik sugárcsillapított volt Plasmodium falciparum sporozoita (PfSPZ) vakcina¹ amely védelmet nyújtana ellen P. falciparum fertőzés malária- naiv felnőttek. Ezt a GSK és a Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) fejlesztette ki az 1970-es évek közepén, de nem látott napvilágot, mivel nem mutattak ki jelentős vakcina hatékonyságot. A közelmúltban végzett 2. fázisú vizsgálatok, amelyeket 336, 5–12 hónapos csecsemő bevonásával végeztek a PfSPZ vakcina biztonságosságának, tolerálhatóságának, immunogenitásának és hatékonyságának meghatározására magas átviteli arányú csecsemőknél. malária Nyugat-Kenya (NCT02687373)², szintén hasonló eredményeket mutatott, hogy bár a legalacsonyabb és a legnagyobb dózisú csoportban 6 hónap elteltével dózisfüggő növekedés mutatkozott az antitestválaszokban, a T-sejtes válaszok nem voltak kimutathatók az összes dóziscsoportban. A vakcina jelentős hatékonyságának hiánya miatt úgy döntöttek, hogy ebben a korcsoportban nem adják be ezt a vakcinát. 

Egy másik, a GSK és a WRAIR által 1984-ben kifejlesztett vakcina az RTS,S vakcina, a Mosquirix.^TM amely a sporozoit fehérjét célozza meg, és az első olyan vakcina, amely átesett a 3. fázisú kísérleten³ és az első, amelyet a malária endémiás területeken végzett rutin immunizálási programok során értékeltek. A kísérlet eredményei azt mutatják, hogy az 5-17 hónapos gyermekek körében, akik 4 adag RTS,S vakcinát kaptak, a malária elleni hatékonyság 36% volt 4 éves követés alatt. Az RTS,S R-t tartalmaz, amely egy központi ismétlődő régióra utal, egyetlen erősen konzervált tandem ismétlődő tetrapeptidet, a NANP-t, a T a Th2R és Th3R T-limfocita epitópokra utal. A kombinált RT peptid genetikailag fuzionált a Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) N-terminálisához, az „S” (Surface) régióhoz. Ezt az RTS-t azután élesztősejtekben együtt expresszálják, hogy vírusszerű részecskéket kapjanak, amelyek a felületükön sporozoit proteint (R ismétlődő régió T-vel) és S-t is tartalmaznak. A második „S” rész egy nem fuzionált HBsAg-ként van kifejezve, amely spontán összeolvad az RTS komponenssel, innen ered az RTS,S elnevezés.  

Egy másik vakcina, amelyet ellen fejlesztettek ki malária a DNS- Ad vakcina, amely embert használ adenovírus a sporozoit fehérje és egy antigén expresszálására (apikális membrán antigén 1)⁴. A 2. fázisú vizsgálatok 82 résztvevővel fejeződtek be egy 1-2. fázisú, nem randomizált nyílt elrendezésű vizsgálatban, hogy felmérjék ennek a vakcinának a biztonságosságát, immunogenitását és hatékonyságát az egészséges életmódban. Malária-Naiv felnőttek az Egyesült Államokban. ellen elért legmagasabb steril immunitás malária Ezzel az adenovírus-alapú alegység vakcinával végzett immunizálást követően 27%.  

Egy másik vizsgálatban a humán adenovírust csimpánz adenovírusra cserélték, egy másik antigént, a TRAP-t (thromboszpondinhoz kapcsolódó tapadó fehérjét) pedig sporozoit fehérjével és apikális membránantigénnel fuzionáltatták a védelem fokozása érdekében.⁵. A vakcina válasz ebben a három antigén alegységes vakcinában 25% volt, szemben a két alegység vakcina –2%-ával összehasonlítva.  

A fenti vizsgálatok arra utalnak, hogy a használata DNS adenovírus alapú több alegység vakcinák jobb védelmet nyújthat (amint azt fentebb említettük), és ahogy az a nemrégiben készült, COVID-1 elleni Oxford/AstraZeneca ChAdOx2019 nCoV-19 vakcinával bemutatott tanulmány is mutatja, amely génmanipulált adenovírust használ vektorként a tüskefehérje antigénként történő expresszálására. Ez a technológia felhasználható több fehérje célpont expresszálására, hogy megcélozzák a maláriás parazita, mielőtt megfertőzné a májsejteket. A jelenlegi WHO által jóváhagyott vakcina más technológiát alkalmaz. Azt azonban az idő eldönti, mikor kapunk olyan hatékony malária elleni oltást, amely képes leküzdeni az afrikai és a dél-ázsiai országok betegségterhét, hogy a világ legyőzze ezt a halálos betegséget. 

*** 

Referenciák:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Az ember immunizálása a sporozitok által kiváltott falciparum malária ellen. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. és mtsai. A malária elleni PfSPZ vakcina biztonsága, immunogenitása és hatékonysága csecsemőknél Nyugat-Kenya államban: kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos 2. fázisú vizsgálat. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01 vakcina (Mosquirix™): áttekintés. Emberi A vakcinák & Immunterápiák. 16. évfolyam, 2020 – 3. szám. Online közzététel: 22. október 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M. et al 2013. DNS Prime/Adenovirus Boost malária vakcina kódolás P. falciparum A CSP és az AMA1 steril védelmet indukál a sejtközvetített immunitással kapcsolatban. PLOS One. Közzétéve: 14. február 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. Három antigén Plasmodium falciparum DNS prime – az adenovírus-erősítő malária-vakcina kezelési rendje jobb, mint a két antigénes kezelési rend, és védelmet nyújt az ellenőrzött humán maláriafertőzés ellen egészséges malária-naiv felnőtteknél. PLOS One. Közzétéve: 8. szeptember 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***