mikroRNS-ek: A vírusfertőzések hatásmechanizmusának új értelmezése és jelentősége

A mikroRNS-eket vagy röviden miRNS-eket (nem tévesztendő össze az mRNS-sel vagy a hírvivő RNS-sel) 1993-ban fedezték fel, és az elmúlt két évtizedben alaposan tanulmányozták őket a génexpresszió szabályozásában betöltött szerepük miatt. A miRNS-ek eltérően expresszálódnak különböző testsejtekben és szövetekben. A belfasti Queen's University tudósai által végzett legújabb kutatások feltárták a miRNS-ek mechanikus szerepét az immunrendszer szabályozásában, amikor a testsejteket vírusok támadják meg. Ezek az eredmények a betegség jobb megértéséhez és az új terápiás fejlesztés célpontjaként való kiaknázásához vezetnek.  

MikroRNS-ek ill miRNS-ek Az elmúlt két évtizedben népszerűvé váltak az olyan poszttranszkripciós folyamatokban betöltött szerepük miatt, mint a differenciálódás, a metabolikus homeosztázis, a proliferáció és az apoptózis ^(1-5). miRNS-ek kicsi egyszálúak RNS olyan szekvenciák, amelyek nem kódolnak egyetlen fehérjét sem. Nagyobb prekurzorokból származnak, amelyek kétszálúak RNS-ek. A biogenezise miRNS a sejtmagban kezdődik, és magában foglalja az elsődleges sejtmag kialakulását miRNS átiratok által RNS polimeráz II, majd az elsődleges transzkriptum levágása, hogy a pre-miRNS hajtűt egy enzimkomplex szabadítsa fel. Az elsődleges miRNS azután a citoplazmába exportálódik, ahol a DICER (egy fehérjekomplex, amely tovább hasítja a pre-miRNS-t) hat rá, és ezáltal az érett egyszálú miRNS-t termeli. Az érett miRNS az RNS által indukált csendesítő komplex (RISC) részeként integrálódik, és poszt-transzkripciós géncsendesítést indukál azáltal, hogy a RISC-t a cél-mRNS-ekben található, a 3' nem transzlált régiókban (UTR-ek) található komplementer régiókhoz rögzíti. 

A történet 1993-ban kezdődött, amikor felfedezték miRNS-ek in C.elegans Lee és kollégái ⁽⁶⁾. Megfigyelték, hogy a LIN-14 fehérjét egy másik transzkripciós gén, a lin-4 csökkentette, és ez a leszabályozás szükséges volt a lárva fejlődéséhez C.elegans L1-ből L2-be haladva. Az átírt lin-4 csökkentette a LIN-14 expresszióját a lin-3 4'UTR régiójához való komplementer kötődés révén mRNS, kis változtatásokkal mRNS a lin-4 szintjei. Ezt a jelenséget eredetileg kizárólagosnak és sajátosnak tartották C. elegans, körülbelül 2000-ig, amikor más állatfajokban is felfedezték őket ⁽⁷⁾. Azóta rengeteg kutatási cikk jelent meg, amelyek leírják a miRNS-ek felfedezését és létezését növényekben és állatokban egyaránt. Több mint 25000 miRNS-ek eddig felfedezték, és sokak számára még mindig megfoghatatlan, hogy pontosan milyen szerepet játszanak a szervezet biológiájában. 

miRNS-ek hatásukat az mRNS-ek poszt-transzkripciós elnyomásával fejtik ki, az általuk irányított mRNS 3' UTR-einek komplementer helyeihez kötve. Az erős komplementaritás az mRNS-t lebontja, míg a gyenge komplementaritás nem okoz változást az mRNS-szintekben, de a transzláció gátlását okozza. Bár a miRNS fő szerepe a transzkripciós represszióban van, ritka esetekben aktivátorként is működnek ⁽⁸⁾. A miRNS-ek nélkülözhetetlen szerepet játszanak a szervezet fejlődésében azáltal, hogy szabályozzák a géneket és a géntermékeket az embrionális állapottól a szervek és szervrendszerek fejlődéséig ^(9-11). A sejthomeosztázis fenntartásában betöltött szerepük mellett a miRNS-ek különböző betegségekben is szerepet játszanak, mint például a rák.miRNS-ek gének aktivátoraként és represszoraként is működik), neurodegeneratív rendellenességek és szív- és érrendszeri betegségek. Különböző betegségekben betöltött szerepük megértése és tisztázása új biomarkerek felfedezéséhez vezethet, amelyek egyidejűleg új terápiás megközelítéseket alkalmaznak a betegségek megelőzésében. miRNS-ek szintén kritikus szerepet játszanak a mikroorganizmusok, például baktériumok és vírusok által okozott fertőzések kialakulásában és patogenezisében azáltal, hogy szabályozzák az immunrendszer génjeit, hogy hatékonyan reagáljanak a betegségre. Vírusfertőzések esetén az I-es típusú interferonok (IFN alfa és béta IFN) vírusellenes citokinekként szabadulnak fel, ami viszont modulálja az immunrendszert, hogy harci reakciót váltson ki. ⁽¹²). Az interferonok termelése szigorúan szabályozott mind a transzkripció, mind a transzláció szintjén, és kulcsszerepet játszik a gazdaszervezet vírusellenes válaszának meghatározásában. A vírusok azonban eléggé fejlődtek ahhoz, hogy megtévesszék a gazdasejteket, hogy elnyomják ezt az immunválaszt, előnyt biztosítva a vírusnak a replikációjához, és ezáltal súlyosbítva a betegség tüneteit. ^{(12, 13)}. A vírusfertőzés után a gazdaszervezet IFN-termelése és a fertőző vírus általi elnyomása közötti kölcsönhatás szoros ellenőrzése határozza meg a szóban forgó vírus által okozott betegség mértékét és időtartamát. Bár az IFN-termelés és a kapcsolódó IFN-stimulált gének (ISG-k) transzkripciós szabályozása jól megalapozott ⁽¹⁴⁾, a transzlációs szabályozás mechanizmusa még mindig megfoghatatlan ⁽¹⁵⁾. 

A kanadai McGill Egyetem kutatóinak legújabb tanulmánya és a Queens Egyetem, Belfast a transzlációs vezérlés mechanikus megértését biztosítja IFN termelés, amely rávilágít a 4EHP fehérje szerepére az IFN-béta termelés elnyomásában és a miRNS, a miR-34a részvételében. A 4EHP leszabályozza az IFN termelést azáltal, hogy modulálja az Ifnb34 mRNS miR-1a által kiváltott transzlációs elnémítását. Az RNS vírusokkal való fertőzés és az IFN béta indukciója megnöveli a miR-34a miRNS szintjét, ami negatív visszacsatolású szabályozó hurkot vált ki, amely elnyomja az IFN béta expresszióját a 4EHP-n keresztül. ⁽¹⁶⁾. Ez a tanulmány nagy jelentőséggel bír a jelenlegi járvány miatt Covid-19 (RNS-vírus által okozott fertőzés), mivel segít a betegség további megértésében, és új módszerekhez vezet a fertőzés leküzdésére azáltal, hogy modulálja a miR-34a miRNS szintjét tervezett aktivátorok/inhibitorok segítségével, és klinikai vizsgálatok során teszteli őket. hatásai az IFN válaszre. Beszámoltak az IFN béta terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokról ⁽¹⁷⁾ és ez a tanulmány segít feltárni a molekuláris mechanizmusokat azáltal, hogy kiemeli a miRNS szerepét a gazdaszervezet transzlációs gépezetének belső szabályozásában a homeosztatikus környezet fenntartása érdekében. 

Jövőbeni vizsgálatok és kutatások az ilyen és más ismert és kialakulóban lévőkről miRNS-ek ezeknek az eredményeknek a genomiális, transzkriptomikai és/vagy proteomikai adatokkal való integrálásával nem csak javítani fogja a sejtes kölcsönhatások és betegségek mechanikus megértését, hanem újdonságokhoz is vezethet. miRNS alapú terápiák a miRNS mint aktimir felhasználásával (miRNS-ek aktivátorok felhasználása a miRNS-ek mutált vagy deletált) és antagomirok (miRNS-ek antagonistaként történő felhasználása, ahol az említett mRNS abnormális felszabályozása tapasztalható) az elterjedt és újonnan megjelenő emberi és állati betegségekre.  

*** 

Referenciák  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MikroRNS-ek: kis molekulák, nagy hatások, Current Opinion in Organ Transplantation: 2021. február – 26. kötet – 1. szám – 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Az állati mikroRNS-ek funkciói. Természet. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNS-ek: genomika, biogenezis, mechanizmus és működés. Sejt. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD és Lund AH MikroRNS és rák. Molekuláris onkológia. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MikroRNS-ek: történelem, biogenezis és fejlődő szerepük az állatok fejlődésében és betegségekben. Pathol állatorvos. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. A C. elegans heterokrón lin-4 génje a lin-14-gyel antiszensz komplementaritású kis RNS-eket kódol, Cell, 75. kötet, 5,1993. szám, 843, 854-0092. oldal, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. és mtsai. A szekvenciájának és időbeli kifejeződésének megőrzése let-7 heterokrón szabályozó RNS. Természet 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y és Steitz JA. Váltás az elnyomásról az aktiválásra: A mikroRNS-ek fokozhatják a fordítást. Tudomány  21. december 2007.: 318. évf. 5858, 1931. szám, 1934-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA és mtsai. A Dicer elengedhetetlen az egér fejlődéséhez. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. A mikro-RNS-ek sokrétű funkciói az állatok fejlődésében és betegségekben. Dev Cell. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM és mások. A mikroRNS-t termelő Dicer1 enzim nélkülözhetetlen a zebrahal fejlődéséhez. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G és Weber F. Az interferon válasz áramkör: Indukció és elnyomás patogén vírusok által. Virológia. 344. kötet, 1. szám, 2006, 119-130. oldal, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. I. típusú interferonok fertőző betegségekben. Nat Rev Immunol. 2015. február;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. és Thanos, D. (2008). A vírusfertőzés NF-kappa-B-függő interkromoszómális asszociációkat indukál, amelyek közvetítik a monoallél IFN-b génexpressziót. 134. cella, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Interferonok és jelátviteli útvonalaik poszttranszkripciós szabályozása. J. Interferon Cytokin Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. Az antivirális immunitás mikroRNS-közvetített transzlációs szabályozása a 4EHP sapkát kötő fehérjével. Molecular Cell 81, 1–14, 2021. Közzétéve: 12. február 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β a COVID-19 kezelésére: Hatékonyabb a szubkután beadás. Tudományos európai. Feladás dátuma: 12. február 2021. Elérhető online: http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Hozzáférés dátuma: 14. február 2021.  

***