A Selegiline potenciális terápiás hatásainak széles skálája

A szelegilin egy irreverzibilis monoamin-oxidáz (MAO) B inhibitor¹. Monoamin neurotranszmitterek, például szerotonin, dopamin és a noradrenalin aminosavak származékai². A monoamin-oxidáz A (MAO A) enzim elsősorban a szerotonint és a noradrenalint oxidálja (lebontja) az agyban, míg a monoamin-oxidáz B (MAO B) elsősorban a fenil-etil-amint, metilhisztamint és triptamint oxidálja.³. A MAO A és B egyaránt lebontja a dopamint és a tiramint³. A MAO-k gátlása növeli a monoamin neurotranszmitterek mennyiségét az agyban azáltal, hogy megakadályozza azok lebomlását³. A MAO-gátlók (MAO-k) kis dózisokban szelektívek lehetnek az enzim A vagy B variánsával szemben, de nagyobb dózisok esetén hajlamosak elveszíteni szelektivitását egy specifikus MAO-val szemben.³. Ezenkívül a MAOI-k reverzibilisen vagy irreverzibilisen kötődhetnek a MAO-hoz, hogy gátolják az enzim működését.⁴, az utóbbi általában erősebb.

A MAOI-k használata az idő múlásával csökkent a különböző neurotranszmittereket szelektíven megcélzó gyógyszerek kifejlesztése miatt, mivel a MAOI-k megnövekedett tiraminszintet okozhatnak annak lebomlásának gátlása miatt, és tiramin által kiváltott hipertóniás krízis léphet fel.⁵. E kockázat miatt a beteg étrendjét szorosan ellenőrizni kell, hogy ne vegyen be tiraminban gazdag ételeket, ami kényelmetlen, és számos gyógyszerkölcsönhatás fordulhat elő, ha MAOI-t más gyógyszerrel együtt alkalmaznak, amely befolyásolja a neurotranszmitterek szintjét, ami potenciálisan veszélyes lehet, például nagyon magas szerotoninszint vagy szerotonin szindróma⁶.

A szelegilin egy régi felfedezés, és először 1962-ben szintetizálták¹. Alacsony dózisban szelektíven célozza meg a MAO B-t, és úgy tűnik, hogy nem emeli meg veszélyesen a tiraminszintet magas vérnyomás tiraminban gazdag élelmiszerekkel együtt fogyasztva; ehelyett általában csökkenti a vérnyomást¹. Ezenkívül nem májtoxikus, és úgy tűnik, hogy megnöveli a várható élettartamot Parkinson kór (PD) betegek¹. Egy tanulmányban körülbelül 9 hónappal késleltette a levodopa szükségességét PD-ben az antioxidáns tokoferollal összehasonlítva, valószínűleg a gyógyszer dopaminszint-növelő hatása miatt, amint az emelkedett dopaminszintű szelegilin-betegek posztmortem agyában megfigyelhető.¹. Ezenkívül a szelegilin önmagában csökkenti az oxidatív stresszt, neuroprotektánsként működik neurotróf és antiapoptotikus hatással.¹.

A szelegilin emellett javítja a PD-s betegek motoros funkcióit, memóriafunkcióit és intelligenciáját⁷. Figyelemhiányos/hiperaktivitási zavarban (ADHD) szenvedő gyermekeknél a szelegilin csökkentette az ADHD tüneteit azáltal, hogy javította a viselkedést, a figyelmet és az új információk megismerését, mellékhatások nélkül.⁸. A depresszióban szenvedő serdülőknél a szelegilin transzdermális adagolása esetén a depressziós tünetek jelentős csökkenése figyelhető meg.⁹. Ha súlyos depressziós rendellenesség (MDD) kezelésére alkalmazzák, nem pedig szexuális mellékhatásokat okoz, mint a modern szerotoninexpozíciót növelő antidepresszánsok¹⁰, a szelegilin pozitív hatással volt, növelve a pontszámokat a legtöbb szexuális funkcióteszten¹¹ valószínűleg dopaminerg hatásai miatt.

A MAO-B-gátlók, mint például a szelegilin és a razagilin, hajlamosak lassítani a neurodegeneratív betegségek progresszióját¹, és mindkettő hasonló hatékonysággal rendelkezik a PD kezelésében¹². Egérmodellben azonban a szelegilin a razagilinnel ellentétben antidepresszáns hatást fejtett ki, még akkor is, ha mindkét gyógyszer dózisa megegyezett a MAO-gátlás szempontjából.¹³, ami arra utal, hogy még a szelegilin nem MAO gátlással kapcsolatos előnyei is. A szelegilin növelte a szinaptikus plaszticitást az utánzott PD-s egerek mediális prefrontális kéregében¹³potenciálisan a gyógyszer neurotróf faktorokra, például idegnövekedési faktorra, agyi eredetű neurotróf faktorra és gliasejtekből származó neurotróf faktorra gyakorolt ​​pozitív hatásának köszönhető.¹⁴. Végül a szelegilin egyedülálló MAOI-ként különböztethető meg érdekes metabolitjainak köszönhetően, amelyek közé tartozik az l-amfetamin-szerű és az l-metamfetamin.¹⁵, ami hozzájárulhat a szelegilin egyedülálló hatásaihoz. Ezen metabolitok ellenére javasolták a pszichostimulánsokkal való visszaélés és a dohányzás abbahagyásának kezelésére való alkalmazását, mivel a szelegilinről úgy gondolják, hogy klinikai környezetben alacsony a visszaélés lehetősége.¹⁵.

***

Referenciák:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegiline: innovatív potenciállal rendelkező molekula. Journal of Neurális Transzmisszió (Bécs, Ausztria: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Elérhető online a címen https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI) [Frissítve: 2020. augusztus 22.]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 jan-. Elérhető ekkortól: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoamin-oxidáz inhibitorok: reverzibilis és irreverzibilis. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Elérhető online a címen https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, T. S., & Yeragani, V. K. (2009). Hypertensive crisis and sajt. Indiai pszichiátriai folyóirat, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoamin-oxidáz gátló. Elérhető online a címen https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. A szelegilin hatása a kognitív funkciókra Parkinson-kórban. J Assoc Physicians India. 1999 augusztus;47(8):784-6. PMID: 10778622. Elérhető online a címen https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebo-kontrollos vizsgálat, amely a szelegilin hatásait vizsgálta figyelemhiányos/hiperaktivitási zavarban szenvedő gyermekeknél. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 augusztus;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A. és Emslie, G. (2014). Kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a szelegilin transzdermális rendszerről depressziós serdülőknél. Gyermek és serdülő pszichofarmakológiai folyóirat, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E. és Straw-Wilson, K. (2016). Szexuális diszfunkció a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókban (SSRI-k) és lehetséges megoldások: narratív irodalmi áttekintés. A mentálhigiénés klinikus, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. A súlyos depressziós rendellenességgel kezelt betegek szexuális diszfunkciójának tünetei: metaanalízis, amely összehasonlítja a szelegilin transzdermális rendszert és a placebót a betegek által értékelt skála segítségével. J Clin Pszichiátria. 2007. december;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J. és Giladi, N. (2016). A szelegilin és a rasagilin terápiák összehasonlítása Parkinson-kórban: valós tanulmány. Klinikai neurofarmakológia, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J és Muraoka S. 2019. A szelegilin helyreállítja a szinaptikus plaszticitást a mediális prefrontális kéregben, és javítja a megfelelő depresszióhoz hasonló viselkedést a Parkinson-kór egérmodelljében. Elülső. Behav. Neurosci., 02. augusztus 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. A szelegilin és a dezmetil-szelegilin stimulálja az NGF, BDNF és GDNF szintézist tenyésztett egér asztrocitákban. Biochem Biophys Res Commun. 2000. december 29.; 279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). A D-amfetamin, L-deprenyl (selegilin) ​​és D-deprenyl által fenntartott kábítószer-kereső viselkedés összehasonlítása mókusmajmokban másodrendű ütemezés szerint. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***