A SARS-CoV-2 (a COVID-19-ért felelős vírus) új törzsei: Lehetséges, hogy a „semlegesítő antitestek” megközelítés válasz a gyors mutációra?

Számos új törzs a vírus a járvány kezdete óta jelentek meg. Új változatokat már 2020 februárjában jelentettek. A jelenlegi változat, amely karácsonykor az Egyesült Királyságot leállította, állítólag 70%-kal fertőzőbb. Tekintettel a feltörekvő törzsekre, vajon számos világszerte kifejlesztett vakcina továbbra is elég hatékony lesz az új változatok ellen is? „Semlegesítő antitest” megközelítés, amely a vírus reménykeltő lehetőséget kínál a jelenlegi bizonytalan légkörben. A helyzet az, hogy nyolc SARS-CoV-2 elleni neutralizáló antitestet jelenleg klinikai vizsgálatok végeznek, beleértve az „antitestkoktélok” vizsgálatait, amelyek célja a fertőzés lehetőségének leküzdése. vírus rezisztencia kialakítása egyetlen semlegesítő antitesttel szemben a spontán mutációk felhalmozásával.

A SARS koronavírus-2 vírus felelős valamiért Covid-19 pandémia a bétacoronavírus nemzetségbe tartozik a coronaviridae családban vírusok. Ezt vírus pozitív értelemben vett RNS genommal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy az egyszálú RNS hírvivő RNS-ként működik, miközben közvetlenül vírusfehérjékké alakul át a gazdaszervezetben. A SARS-CoV-2 genomja négy szerkezeti fehérjét (spike (S), envelope (E), membrán (M) és nukleokapszid (N)) és 16 nem szerkezeti fehérjét kódol. Míg a strukturális fehérjék szerepet játszanak a receptor felismerésében a gazdasejtben, a membránfúzióban és az ezt követő vírusbejutásban; a nem strukturális fehérjék (NSP-k) döntő szerepet játszanak a replikációs funkciókban, mint például az RNS-függő RNS polimeráz (RdRp, NSP12) általi RNS polimerizációban. 

Lényeges, hogy az RNS vírus A polimerázok nem rendelkeznek lektoráló nukleáz aktivitással, ami azt jelenti, hogy nem áll rendelkezésre mechanizmus a transzkripció vagy replikáció során fellépő hibák ellenőrzésére. Ebből adódóan, vírusok e család tagjai rendkívül magas variációt vagy mutációt mutatnak. Ez mozgatja genomjuk variabilitását és evolúcióját, ezáltal rendkívüli szintű alkalmazkodóképességet biztosít számukra, és segíti a vírus elkerülheti a gazdaszervezet immunitását, és rezisztenciát alakít ki a vakcinákkal szemben ^(1,2,3). Nyilvánvaló, hogy mindig is ez volt az RNS természete vírusok, beleértve a koronavírusokat is, hogy a fent említett okok miatt rendkívül magas arányban mutációkon mennek keresztül genomjukban. Ezek a replikációs hibák, amelyek segítenek a vírus leküzdeni a negatív szelekciós nyomást, alkalmazkodni a vírus. Hosszú távon inkább a hibaarány, inkább az alkalmazkodás. Még, Covid-19 a történelem első dokumentált koronavírus-járványa. Ez az ötödik dokumentált járvány az 1918-as spanyolnátha óta; a korábbi négy dokumentált világjárvány mindegyikét influenza okozta vírusok ⁽⁴⁾.  

Nyilvánvalóan az emberi koronavírusok mutációkat építettek ki és alkalmazkodtak az elmúlt 50 évben. 1966 óta több járvány volt, amikor az első járványepizódot rögzítették. Az első halálos ember koronavírusokat járvány volt 2002-ben a kínai Guangdong tartományban, amelyet a változat SARS-CoV, majd 2012-es járvány Szaúd-Arábiában a MERS-CoV változattal. A SARS-CoV-2 variáns által okozott jelenlegi epizód 2019 decemberében kezdődött a kínai Vuhanban, majd világszerte elterjedt, és az első koronavírus-járvány lett, amely Covid-19 betegség. Jelenleg számos alváltozat létezik a különböző kontinenseken. A SARS-CoV-2 fajok közötti átvitelt is kimutatott ember és állat között, illetve vissza az emberre⁽⁵⁾.

Az ember elleni vakcina fejlesztése koronavírus a 2002-es járvány után kezdődött. Számos SARS-CoV és MERS-CoV elleni oltóanyagot fejlesztettek ki, és preklinikai kísérleteken is átestek, de kevesen kerültek humán vizsgálatokba. Egyikük sem kapott FDA jóváhagyást ⁽⁶⁾. Ezek az erőfeszítések hasznosnak bizonyultak a SARS-CoV-2 elleni oltóanyag-fejlesztésben a meglévő preklinikai adatok felhasználásával, beleértve a SARS-CoV és MERS-CoV elleni vakcinajelöltek fejlesztése során végzett vakcinatervezésre vonatkozó adatokat. ⁽⁷⁾. Jelenleg számos, nagyon előrehaladott stádiumban lévő SARS-CoV-2 elleni vakcina létezik; néhányat már jóváhagytak EUA-ként (Emergency Use Authorization). Az Egyesült Királyságban körülbelül félmillió magas kockázatú ember kapott már Pfizer-t mRNS oltás. És itt jön a jelentés a SARS-CoV-2 újonnan megjelent, erősen fertőző törzséről (vagy altörzséről) az Egyesült Királyságban karácsonykor. Ez a változat ideiglenesen VUI-202012/01 vagy B117 néven 17 mutációt tartalmaz, köztük egy a tüskeproteinben. A fertőzőbb nem feltétlenül jelenti azt, hogy a vírus veszélyesebbé vált az emberre. Természetesen felmerül a kérdés, vajon ezek a vakcinák továbbra is elég hatékonyak lesznek-e az új változatok ellen is. Azzal érvelnek, hogy a tüske egyetlen mutációja nem teheti hatástalanná az oltóanyagokat („tüskerégió célzása”), de mivel a mutációk idővel felhalmozódnak, előfordulhat, hogy a vakcinák finomhangolásra szorulnak, hogy alkalmazkodjanak az antigénsodródáshoz. ^(8,9)

Antitest-megközelítés: elengedhetetlen lehet az antitestek semlegesítésének újbóli hangsúlyozása 

Ennek hátterében áll az „antitest megközelítés” (amely magában foglalja a „ellenes antitestek semlegesítését SARS koronavírus-2 víruselleni terápiás antitestek Covid-19-asssociated hyperinflammation') jelentőséget kap. SARS-CoV-2 elleni semlegesítő antitestek vírus változatai pedig „használatra kész” passzív immunitási eszközként szolgálhatnak.  

A semlegesítő antitestek célozza a vírusok közvetlenül a gazdagépben, és gyors védelmet nyújthat, különösen az újonnan megjelenő változatok ellen. Ez az út még nem mutatott nagy előrelépést, de képes kezelni a gyorsan mutáló és fejlődő SARS-CoV-2 által okozott antigénsodródás és az esetleges vakcina eltérések problémáját. vírus. 28. július 2020-án nyolc, a SARS-CoV-2 elleni semlegesítő antitest vírus (nevezetesen a LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 és SCTA01) klinikai értékelésen mentek keresztül. Ezen neutralizáló antitestek közül az LY-CoV555 monoklonális antitest (mAb). A VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 és CT-P59 más monoklonális antitestek, amelyeket neutralizáló antitestként próbálnak ki. Az antitest-koktélok képesek legyőzni minden lehetséges rezisztenciát, amely egyetlen semlegesítő antitesttel szemben alakult ki, ezért az olyan koktélok, mint a REGN-COV2, AZD7442 és COVI-SHIELD is klinikai vizsgálatokon mennek keresztül. A törzsek azonban fokozatosan rezisztenssé válhatnak a koktélokkal szemben is. Ezenkívül fennállhat az antitest-függő fokozódás (ADE) kockázata a következők miatt antitestek amelyek csak ahhoz kötődnek vírus és nem képesek semlegesíteni őket, ezáltal rontva a betegség progresszióját ^(10,11). Folyamatos innovatív kutatómunka szükséges ezeknek a kérdéseknek a megoldásához. 

*** 

Kapcsolódó cikk: A COVID-19: „Semlegesítő antitestek” kísérletei megkezdődnek az Egyesült Királyságban

***

Referenciák: 

1. Elena S és Sanjuán R., 2005. Az RNS magas mutációs rátájának adaptív értéke Vírusok: Az okok elkülönítése a következményektől. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., és Ziuzia-Graczyk I., 2018. A DNS replikáció hűsége – lektorálás kérdése. Jelenlegi genetika. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B. és munkatársai, 2020. A SARS-CoV-2 mutáció feltörekvő pontjai közé tartozik egy új RNS-függő RNS-polimeráz variáns. Journal of Translational Medicine, 18. évfolyam, cikkszám: 179 (2020). Közzétéve: 22. április 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. és Shih H., 2020. COVID-19: A történelem első dokumentált koronavírus-járványa. Orvosbiológiai folyóirat. 43. évfolyam, 4. szám, 2020. augusztus, 328–333. oldal. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R. et al., 2020. A SARS-CoV-2 átvitele nercfarmokon ember és nyérc között, majd vissza az emberre. Tudomány, 10. november 2020.: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W. et al., 2020. Koronavírus vakcina fejlesztése: a SARS-től és a MERS-től a COVID-19-ig. Journal of Biomedical Science 27. évfolyam, cikkszám: 104 (2020). Közzétéve: 20. december 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2 vakcinák fejlesztés alatt. Nature 586. kötet, 516–527. oldal (2020). Közzétéve: 23. szeptember 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D. és mtsai, 2020. Sodródó változatok megjelenése, amelyek hatással lehetnek a COVID-19 vakcina kifejlesztésére és az antitestkezelésre. Pathogens 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Hírek tájékoztatója. Covid-19: Új koronavírus-változatot azonosítottak az Egyesült Királyságban. Közzétéve: 16. december 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y. és munkatársai, 2020. Gyümölcsöző semlegesítő antitest-csővezeték reményt ad a SARS-Cov-2 legyőzésére. A farmakológiai tudományok irányzatai. 41. évfolyam, 11. szám, 2020. november, 815–829. oldal. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S. és munkatársai, 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralizing monoklonális antitestek: klinikai csővezeték. mAbs 12. kötet, 2020 – 1. szám. Online közzététel: 15. december 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***